Td corrigé aladies bulleuses - CHU de Rouen pdf

aladies bulleuses - CHU de Rouen

dans le respect des protocoles de nettoyage et de désinfection ...... Caractériser les différents types d'épilations en tenant compte des limites d'action de l' ...




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hème de travail  PAGEREF _Toc263341286 \h 7
 HYPERLINK \l "_Toc263341287" 1.2 Groupe de pilotage  PAGEREF _Toc263341287 \h 7
 HYPERLINK \l "_Toc263341288" 1.3 Groupe de cotation  PAGEREF _Toc263341288 \h 7
 HYPERLINK \l "_Toc263341289" 1.4 Rédaction de la première version des recommandations  PAGEREF _Toc263341289 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341290" 1.5 Groupe de lecture  PAGEREF _Toc263341290 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341291" 1.6 Version finale des recommandations  PAGEREF _Toc263341291 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341292" 1.7 Validation par le Collège de la HAS  PAGEREF _Toc263341292 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341293" 1.8 Diffusion  PAGEREF _Toc263341293 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341294" 1.9 Travail interne à la HAS  PAGEREF _Toc263341294 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc263341295" 1.10 Gradation des recommandations  PAGEREF _Toc263341295 \h 9
 HYPERLINK \l "_Toc263341296" 2 Gestion des conflits d’intérêt  PAGEREF _Toc263341296 \h 9
 HYPERLINK \l "_Toc263341297" Argumentaire  PAGEREF _Toc263341297 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc263341298" 1 Dermatite herpétiforme  PAGEREF _Toc263341298 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc263341299" 1.1 Matériel et méthode  PAGEREF _Toc263341299 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc263341300" 1.1.1 Identification des informations  PAGEREF _Toc263341300 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc263341301" 1.1.2 Sélection des publications – Lecture critique  PAGEREF _Toc263341301 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc263341302" 1.2. Introduction, épidémiologie  PAGEREF _Toc263341302 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc263341303" 1.3. Physiopathologie  PAGEREF _Toc263341303 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc263341304" 1.4. Clinique  PAGEREF _Toc263341304 \h 13
 HYPERLINK \l "_Toc263341305" 1.5. Bilan paraclinique  PAGEREF _Toc263341305 \h 13
 HYPERLINK \l "_Toc263341306" 1.6. Evolution, pronostic  PAGEREF _Toc263341306 \h 14
 HYPERLINK \l "_Toc263341307" 1.7. Traitement  PAGEREF _Toc263341307 \h 15
 HYPERLINK \l "_Toc263341308" Tableau : traitement de la DH  PAGEREF _Toc263341308 \h 17
 HYPERLINK \l "_Toc263341309" Références  PAGEREF _Toc263341309 \h 18
 HYPERLINK \l "_Toc263341310" 2 Dermatose à IgA linéaire (DlgAL)  PAGEREF _Toc263341310 \h 22
 HYPERLINK \l "_Toc263341311" 2.1 Matériel et méthode  PAGEREF _Toc263341311 \h 22
 HYPERLINK \l "_Toc263341312" 2.1.1 Identification des informations  PAGEREF _Toc263341312 \h 22
 HYPERLINK \l "_Toc263341313" 2.1.2 Sélection des publications – Lecture critique  PAGEREF _Toc263341313 \h 23
 HYPERLINK \l "_Toc263341314" 2.2 Epidémiologie, physiopathologie  PAGEREF _Toc263341314 \h 23
 HYPERLINK \l "_Toc263341315" 2.3 Circonstances de déclenchement  PAGEREF _Toc263341315 \h 24
 HYPERLINK \l "_Toc263341316" 2.4 Clinique  PAGEREF _Toc263341316 \h 24
 HYPERLINK \l "_Toc263341317" 2.5 Maladies associées  PAGEREF _Toc263341317 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc263341318" 2.6 Diagnostic positif  PAGEREF _Toc263341318 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc263341319" 2.7 Traitement  PAGEREF _Toc263341319 \h 26
 HYPERLINK \l "_Toc263341320" Tableau I : quelques DIgAL induites par des médicaments  PAGEREF _Toc263341320 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc263341321" Tableau II : traitement de la DIgAL de l‘enfant  PAGEREF _Toc263341321 \h 28
 HYPERLINK \l "_Toc263341322" Références  PAGEREF _Toc263341322 \h 29
 HYPERLINK \l "_Toc263341323" 3 Epidermolyse bulleuse acquise  PAGEREF _Toc263341323 \h 35
 HYPERLINK \l "_Toc263341324" 3.1 Introduction  PAGEREF _Toc263341324 \h 35
 HYPERLINK \l "_Toc263341325" 3.2 Matériel et méthodes  PAGEREF _Toc263341325 \h 36
 HYPERLINK \l "_Toc263341326" 3.2.1 Identification des informations  PAGEREF _Toc263341326 \h 36
 HYPERLINK \l "_Toc263341327" 3.2.2 Résultats de la recherche - Sélection des publications – Lecture critique  PAGEREF _Toc263341327 \h 36
 HYPERLINK \l "_Toc263341328" 3.3 Historique : les grandes étapes  PAGEREF _Toc263341328 \h 38
 HYPERLINK \l "_Toc263341329" 3.4 Clinique  PAGEREF _Toc263341329 \h 39
 HYPERLINK \l "_Toc263341330" 3.4.1 Epidémiologie  PAGEREF _Toc263341330 \h 39
 HYPERLINK \l "_Toc263341331" 3.4.2 Patients (25, 27)  PAGEREF _Toc263341331 \h 40
 HYPERLINK \l "_Toc263341332" 3.4.3 Formes cliniques  PAGEREF _Toc263341332 \h 41
 HYPERLINK \l "_Toc263341333" 3.4.3.1 Les différentes présentations cliniques (24, 23, 21;22, 2)  PAGEREF _Toc263341333 \h 41
 HYPERLINK \l "_Toc263341334" 3.4.3.2 Formes de l’enfant (67, 68, 69, 70, 11, 71)  PAGEREF _Toc263341334 \h 42
 HYPERLINK \l "_Toc263341335" 3.4.3.3 Formes médicamenteuses (72, 73, 20, 74)  PAGEREF _Toc263341335 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc263341336" 3.4.3.4 Formes graves  PAGEREF _Toc263341336 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc263341337" 3.4.3.5 Pathologies associées  PAGEREF _Toc263341337 \h 44
 HYPERLINK \l "_Toc263341338" 3.5 Diagnostic positif  PAGEREF _Toc263341338 \h 44
 HYPERLINK \l "_Toc263341339" 3.5.1 Le geste biopsique et l’acheminement des prélèvements vers les laboratoires  PAGEREF _Toc263341339 \h 44
 HYPERLINK \l "_Toc263341340" ( Histologie standard (2, 3)  PAGEREF _Toc263341340 \h 45
 HYPERLINK \l "_Toc263341341" ( IFD standard  PAGEREF _Toc263341341 \h 45
 HYPERLINK \l "_Toc263341342" ( Microscopie électronique standard (56, 105, 24, 106)  PAGEREF _Toc263341342 \h 46
 HYPERLINK \l "_Toc263341343" ( Localisation immunohistochimique du clivage par marquage du collagène IV en histologie standard (107)  PAGEREF _Toc263341343 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc263341344" ( IME directe (108, 34, 24, 109, 110, 97, 111, 2)  PAGEREF _Toc263341344 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc263341345" 3.5.2 Les études sérologiques  PAGEREF _Toc263341345 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc263341346" ( IFI standard (46)  PAGEREF _Toc263341346 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc263341347" ( Immunoblotting  PAGEREF _Toc263341347 \h 49
 HYPERLINK \l "_Toc263341348" ( ELISA collagène VII (123, 130, 93, 134, 135, 28)  PAGEREF _Toc263341348 \h 51
 HYPERLINK \l "_Toc263341349" ( IME indirecte (34, 136;137, 76;138, 111,132, 125)  PAGEREF _Toc263341349 \h 52
 HYPERLINK \l "_Toc263341350" 3.5.3 Techniques alternatives proposées pour remplacer l’IME directe, les WB et/ou l’ELISA collagène VII  PAGEREF _Toc263341350 \h 52
 HYPERLINK \l "_Toc263341351" ( IFD sur peau séparée par NaCl (139, 140) ou après bulle de succion (141, 142)  PAGEREF _Toc263341351 \h 53
 HYPERLINK \l "_Toc263341352" ( Cartographie de la jonction dermo-épidermique en microscopie confocale (115, 17, 143)  PAGEREF _Toc263341352 \h 54
 HYPERLINK \l "_Toc263341353" ( IFI sur peau séparée par NaCl molaire (46,144, 48,145)  PAGEREF _Toc263341353 \h 54
 HYPERLINK \l "_Toc263341354" 3.6 Diagnostic différentiel  PAGEREF _Toc263341354 \h 56
 HYPERLINK \l "_Toc263341355" 3.6.1 Les maladies bulleuses sous-épidermiques avec fragilité cutanée non auto-immunes  PAGEREF _Toc263341355 \h 56
 HYPERLINK \l "_Toc263341356" 3.6.2 Les autres MBAI sous-épidermiques/épithéliales  PAGEREF _Toc263341356 \h 57
 HYPERLINK \l "_Toc263341357" 3.7 Traitement  PAGEREF _Toc263341357 \h 58
 HYPERLINK \l "_Toc263341358" 3.7.1 Les médicaments  PAGEREF _Toc263341358 \h 59
 HYPERLINK \l "_Toc263341359" ( Dapsone – Sulfapyridine – Colchicine (Tableaux 8 et 9)  PAGEREF _Toc263341359 \h 59
 HYPERLINK \l "_Toc263341360" ( Corticothérapie générale et locale  PAGEREF _Toc263341360 \h 61
 HYPERLINK \l "_Toc263341361" ( Immunosuppresseurs classiques et rituximab (Tableaux 11 à 13)  PAGEREF _Toc263341361 \h 61
 HYPERLINK \l "_Toc263341362" ( Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) (Tableau 14)  PAGEREF _Toc263341362 \h 64
 HYPERLINK \l "_Toc263341363" ( Autres traitements  PAGEREF _Toc263341363 \h 65
 HYPERLINK \l "_Toc263341364" 3.7.2 La stratégie  PAGEREF _Toc263341364 \h 65
 HYPERLINK \l "_Toc263341365" Références bibliographiques  PAGEREF _Toc263341365 \h 66
 HYPERLINK \l "_Toc263341366" 4 Pemphigoïde de la grossesse  PAGEREF _Toc263341366 \h 88
 HYPERLINK \l "_Toc263341367" 4-1 Matériel et méthode  PAGEREF _Toc263341367 \h 88
 HYPERLINK \l "_Toc263341368" 4- 2. Epidémiologie, physiopathologie  PAGEREF _Toc263341368 \h 88
 HYPERLINK \l "_Toc263341369" 4- 3. Manifestations cliniques, évolution, diagnostic paraclinique  PAGEREF _Toc263341369 \h 89
 HYPERLINK \l "_Toc263341370" 4- 4. Risques fœtaux  PAGEREF _Toc263341370 \h 90
 HYPERLINK \l "_Toc263341371" 4- 5. Traitement  PAGEREF _Toc263341371 \h 91
 HYPERLINK \l "_Toc263341372" Références  PAGEREF _Toc263341372 \h 92
 HYPERLINK \l "_Toc263341373" 5 Pemphigoïde bulleuse  PAGEREF _Toc263341373 \h 94
 HYPERLINK \l "_Toc263341374" 5.1 Introduction  PAGEREF _Toc263341374 \h 94
 HYPERLINK \l "_Toc263341375" 5.1.1 Généralités  PAGEREF _Toc263341375 \h 94
 HYPERLINK \l "_Toc263341376" 5.1.2 Diagnostic [2]  PAGEREF _Toc263341376 \h 95
 HYPERLINK \l "_Toc263341377" 5.1.3 Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution  PAGEREF _Toc263341377 \h 96
 HYPERLINK \l "_Toc263341378" 5.2 Matériel et méthodes  PAGEREF _Toc263341378 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341379" 5.2.1 Identification des informations  PAGEREF _Toc263341379 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341380" 5.2.2 Sélection des publications – Lecture critique  PAGEREF _Toc263341380 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341381" 5.3 Prise en charge thérapeutique  PAGEREF _Toc263341381 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341382" 5.3.1 Corticothérapie  PAGEREF _Toc263341382 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341383" 5.3.1.1 Corticothérapie générale  PAGEREF _Toc263341383 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc263341384" 5.3.1.2 Dermocorticothérapie  PAGEREF _Toc263341384 \h 99
 HYPERLINK \l "_Toc263341385" 5.3.2 Immunosuppresseurs  PAGEREF _Toc263341385 \h 100
 HYPERLINK \l "_Toc263341386" 5.3.2.1 Azathioprine  PAGEREF _Toc263341386 \h 100
 HYPERLINK \l "_Toc263341387" 5.3.2.2 Mycophénolate mofétil  PAGEREF _Toc263341387 \h 101
 HYPERLINK \l "_Toc263341388" 5.3.2.3 Methotrexate  PAGEREF _Toc263341388 \h 101
 HYPERLINK \l "_Toc263341389" 5.3.2.4 Cyclophosphamide  PAGEREF _Toc263341389 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc263341390" 5.3.2.5 Autres immunosuppresseurs  PAGEREF _Toc263341390 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc263341391" 5.3.3 Antibiotiques et apparentés  PAGEREF _Toc263341391 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc263341392" 5.3.3.1 Cyclines  PAGEREF _Toc263341392 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc263341393" 5.3.3.2 Disulone  PAGEREF _Toc263341393 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc263341394" 5.3.4 Autres traitements  PAGEREF _Toc263341394 \h 103
 HYPERLINK \l "_Toc263341395" 5.3.4.1 Echanges plasmatiques  PAGEREF _Toc263341395 \h 103
 HYPERLINK \l "_Toc263341396" 5.3.4.2 Immunoglobulines polyvalentes IV  PAGEREF _Toc263341396 \h 103
 HYPERLINK \l "_Toc263341397" 5.3.4.3 Rituximab  PAGEREF _Toc263341397 \h 104
 HYPERLINK \l "_Toc263341398" 5.3.5 Synthèse des essais contrôlés - conclusions  PAGEREF _Toc263341398 \h 104
 HYPERLINK \l "_Toc263341399" Références  PAGEREF _Toc263341399 \h 107
 HYPERLINK \l "_Toc263341400" 6 Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses  PAGEREF _Toc263341400 \h 111
 HYPERLINK \l "_Toc263341401" 6.1 Introduction  PAGEREF _Toc263341401 \h 111
 HYPERLINK \l "_Toc263341402" 6.2 Immunopathologie  PAGEREF _Toc263341402 \h 111
 HYPERLINK \l "_Toc263341403" 6.3 Les formes cliniques  PAGEREF _Toc263341403 \h 112
 HYPERLINK \l "_Toc263341404" 6.3.1 La PC "classique"  PAGEREF _Toc263341404 \h 112
 HYPERLINK \l "_Toc263341405" 6.3.2 Autres formes cliniques  PAGEREF _Toc263341405 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc263341406" 6.4 Examens complémentaires  PAGEREF _Toc263341406 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc263341407" 6.4.1 Histopathologie  PAGEREF _Toc263341407 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc263341408" 6.4.2 Immunopathologie  PAGEREF _Toc263341408 \h 114
 HYPERLINK \l "_Toc263341409" 6.5 Evaluation du retentissement psychologique et physique  PAGEREF _Toc263341409 \h 114
 HYPERLINK \l "_Toc263341410" 6.6 Stratégie de surveillance  PAGEREF _Toc263341410 \h 115
 HYPERLINK \l "_Toc263341411" 6.7 Les principes du traitement  PAGEREF _Toc263341411 \h 115
 HYPERLINK \l "_Toc263341412" 6.8 Quels moyens ?  PAGEREF _Toc263341412 \h 116
 HYPERLINK \l "_Toc263341413" 6.8.1 Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés  PAGEREF _Toc263341413 \h 116
 HYPERLINK \l "_Toc263341414" 6.8.2 Immunosuppresseurs  PAGEREF _Toc263341414 \h 117
 HYPERLINK \l "_Toc263341415" 6.8.3 Traitements locaux  PAGEREF _Toc263341415 \h 118
 HYPERLINK \l "_Toc263341416" 6.8.3.1 Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale  PAGEREF _Toc263341416 \h 118
 HYPERLINK \l "_Toc263341417" 6.8.3.2 Traitements locaux au niveau oculaire  PAGEREF _Toc263341417 \h 118
 HYPERLINK \l "_Toc263341418" 6.9 Quelle stratégie thérapeutique ?  PAGEREF _Toc263341418 \h 119
 HYPERLINK \l "_Toc263341419" 6.9.1 Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2)  PAGEREF _Toc263341419 \h 119
 HYPERLINK \l "_Toc263341420" 6.9.2 Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3)  PAGEREF _Toc263341420 \h 119
 HYPERLINK \l "_Toc263341421" Références bibliographiques  PAGEREF _Toc263341421 \h 119
 HYPERLINK \l "_Toc263341422" 7 Pemphigus  PAGEREF _Toc263341422 \h 125
 HYPERLINK \l "_Toc263341423" 7.1 Généralités  PAGEREF _Toc263341423 \h 125
 HYPERLINK \l "_Toc263341424" 7.2 Matériel et méthodes  PAGEREF _Toc263341424 \h 126
 HYPERLINK \l "_Toc263341425" 7.2.1 Identification des informations  PAGEREF _Toc263341425 \h 126
 HYPERLINK \l "_Toc263341426" 7.2.2 Sélection des publications – lecture critique  PAGEREF _Toc263341426 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc263341427" 7.3 Diagnostic  PAGEREF _Toc263341427 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc263341428" 7.3.1 Signes cliniques  PAGEREF _Toc263341428 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc263341429" 7.3.2 Pemphigus vulgaire (PV)  PAGEREF _Toc263341429 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc263341430" 7.3.2.1 Pemphigus superficiel (PS)  PAGEREF _Toc263341430 \h 128
 HYPERLINK \l "_Toc263341431" 7.3.2.2 Pemphigus paranéoplasique  PAGEREF _Toc263341431 \h 128
 HYPERLINK \l "_Toc263341432" 7.3.2.3 Pemphigus induit (médicamenteux)  PAGEREF _Toc263341432 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc263341433" 7.3.3 Bilan paraclinique  PAGEREF _Toc263341433 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc263341434" 7.3.3.1 Biopsie cutanée  PAGEREF _Toc263341434 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc263341435" 7.3.3.2 Bilan sérologique  PAGEREF _Toc263341435 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc263341436" 7.4 Prise en charge thérapeutique  PAGEREF _Toc263341436 \h 131
 HYPERLINK \l "_Toc263341437" 7.4.1 Définitions  PAGEREF _Toc263341437 \h 131
 HYPERLINK \l "_Toc263341438" 7.4.2 Pré requis  PAGEREF _Toc263341438 \h 131
 HYPERLINK \l "_Toc263341439" 7.4.3 Conduite générale du traitement  PAGEREF _Toc263341439 \h 133
 HYPERLINK \l "_Toc263341440" 7.4.4 Corticothérapie générale  PAGEREF _Toc263341440 \h 134
 HYPERLINK \l "_Toc263341441" 7.4.4.1 Corticothérapie orale  PAGEREF _Toc263341441 \h 134
 HYPERLINK \l "_Toc263341442" 7.4.4.2 Corticothérapie en bolus  PAGEREF _Toc263341442 \h 136
 HYPERLINK \l "_Toc263341443" 7.4.5 Traitements adjuvants  PAGEREF _Toc263341443 \h 137
 HYPERLINK \l "_Toc263341444" 7.4.5.1 Anti-inflammatoires  PAGEREF _Toc263341444 \h 137
 HYPERLINK \l "_Toc263341445" 7.4.5.2 Immunosuppresseurs  PAGEREF _Toc263341445 \h 139
 HYPERLINK \l "_Toc263341446" 7.4.5.3 Immunomodulateurs  PAGEREF _Toc263341446 \h 145
 HYPERLINK \l "_Toc263341447" 7.4.6 Rituximab (Mabthera®)  PAGEREF _Toc263341447 \h 148
 HYPERLINK \l "_Toc263341448" 7.4.7 Traitement topique  PAGEREF _Toc263341448 \h 150
 HYPERLINK \l "_Toc263341449" 7.4.7.1 Dermocorticoïdes  PAGEREF _Toc263341449 \h 150
 HYPERLINK \l "_Toc263341450" 7.4.7.2 EGF (epidermal growth factor) topique  PAGEREF _Toc263341450 \h 150
 HYPERLINK \l "_Toc263341451" 7.4.8 Synthèse des essais randomisés  PAGEREF _Toc263341451 \h 150
 HYPERLINK \l "_Toc263341452" Tableau 1  PAGEREF _Toc263341452 \h 153
 HYPERLINK \l "_Toc263341453" Références  PAGEREF _Toc263341453 \h 154
 HYPERLINK \l "_Toc263341454" RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5%  PAGEREF _Toc263341454 \h 180
 HYPERLINK \l "_Toc263341455" Groupe de pilotage  PAGEREF _Toc263341455 \h 182
 HYPERLINK \l "_Toc263341456" Groupe de cotation  PAGEREF _Toc263341456 \h 182
 HYPERLINK \l "_Toc263341457" Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, Le Mans.  PAGEREF _Toc263341457 \h 182
 HYPERLINK \l "_Toc263341458" Groupe de lecture  PAGEREF _Toc263341458 \h 182
 Abréviations
En vue de faciliter la lecture du texte, les abréviations et acronymes utilisés sont explicités ci-dessous (tableau 1).
Tableau 1. Abréviations les plus courantesAbréviation Libellé 
ACAnticorpsBPAG1BP230BPAG2BP180BMZZone de la membrane basaleDCDermocorticoidesDHDermatite herpétiformeDIgALDermatose à IgA linéaireDsG1Desmogleine 1DsG3Desmogleine 3 EBAEpidermolyse bulleuse acquiseEGEntéropathie au glutenG6PDGlucose 6-phosphate déshydrogé
NaseHASHaute Autorité de SantéIFDImmunofluorescence directeIFIImmunofluorescence indirecteIMEimmunomicroscopie electroniqueIMIntra musculaireMMFMicophenolate mofetilMTXMethotrexatePBPemphigoide bulleusePCPemphigoide cicatriciellePGPemphigoïde de la grossesseRSGRégime sans glutenTPMTThiopurine methyltransferaseWBwesternblotting 

Méthode de travail
Méthode

La méthode utilisée pour l’élaboration de ce protocole national de diagnostic et de soins est celle du Consensus formalisé.
Les recommandations proposées dans ces PNDS sont définies comme « des propositions développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ».

La méthode consensus formalisé est l’une des méthodes utilisées par la Haute Autorité de Santé (HAS) pour élaborer des recommandations professionnelles. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème des recommandations.
1.1 Choix du thème de travail

Les thèmes de ces PNDS ont été choisis par les centres de référence consacrés aux maladies bulleuses autoimmunes. Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes.
.
1.2 Groupe de pilotage

Un groupe de pilotage est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, et, si besoin, d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Un président est désigné par la HAS pour coordonner le travail du groupe en collaboration avec le chef de projet de la HAS. Un chargé de projet est également désigné par la HAS pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire scientifique des recommandations en définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le contrôle du chef de projet de la HAS et du président. Le groupe de pilotage rédige ensuite une liste de propositions destinée à être soumise au groupe de cotation.
1.3 Groupe de cotation

Un groupe de cotation est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels impliqués au quotidien dans la situation clinique étudiée, sélectionnés selon les mêmes critères que le groupe de pilotage. Les membres du groupe de cotation reçoivent un questionnaire dans lequel ils cotent individuellement chaque proposition émise par le groupe de pilotage, à l’aide d’une échelle numérique discontinue, en tenant compte du niveau de preuve disponible et de leur expérience pratique (1re cotation individuelle). Une réunion du groupe de cotation est organisée sous la direction du chef de projet de la HAS pour présenter et discuter les résultats de cette première cotation et pour confronter les expériences professionnelles des participants et les données de la littérature. En fonction des résultats, des modifications ou des précisions peuvent être apportées aux propositions. Aussitôt après cette réunion, il est demandé aux membres du groupe de cotation de coter individuellement les propositions issues de la réunion (2e cotation individuelle). Les membres du groupe de cotation qui ne retournent pas leurs cotations individuelles ou qui ne participent pas à la réunion sont exclus du groupe de cotation. Les propositions cotées, les règles de cotation et l’analyse des réponses sont présentées en annexe, ainsi que les résultats des cotations individuelles.
1.4 Rédaction de la première version des recommandations

Au terme du processus de cotation, une première version du texte des recommandations est rédigée par le chef de projet de la HAS à partir des consensus identifiés. Elle est soumise au groupe de pilotage qui en vérifie la cohérence, avant envoi en groupe de lecture.
1.5 Groupe de lecture

Un groupe de lecture est constitué par la HAS selon les mêmes critères que le groupe de cotation. Il est consulté par courrier et donne un avis consultatif sur le fond et la forme du document, en particulier sur la lisibilité, l’applicabilité et l’acceptabilité des recommandations. Ce groupe de lecture externe est complété par des relecteurs du comité spécialisé de la HAS en charge des recommandations professionnelles (comité de validation des recommandations).
1.6 Version finale des recommandations

L’argumentaire est modifié ou complété, s’il y a lieu, après analyse critique des articles adressés par le groupe de lecture. Après analyse des commentaires du groupe de lecture, les groupes de pilotage et de cotation rédigent ensemble la version finale des recommandations grâce à des échanges par courriel ou au cours d’une réunion commune sous la direction du chef de projet de la HAS et du président du groupe de pilotage. Si des recommandations sont modifiées sur le fond, une troisième cotation en réunion est réalisée par le groupe de cotation.

La méthode décrite par la HAS permet, le cas échéant, de ne pas recourir à un groupe de lecture. Les recommandations sont alors rédigées par le chef de projet de la HAS après la seconde cotation du groupe de cotation. Elles sont soumises au groupe de pilotage qui en vérifie la cohérence.

La version finale de l’argumentaire et des recommandations et le processus de réalisation sont discutés par le comité de validation des recommandations. À sa demande, l’argumentaire et les recommandations peuvent être revus par le groupe de travail. Le comité rend son avis au Collège de la HAS.
1.7 Validation par le Collège de la HAS

Sur proposition du comité de validation des recommandations, le Collège de la HAS valide le rapport final et autorise sa diffusion.
1.8 Diffusion

La HAS met en ligne sur son site ( HYPERLINK "http://www.has-sante.fr" www.has-sante.fr) l’intégralité de l’argumentaire, les recommandations et leur synthèse. La synthèse et les recommandations peuvent être éditées par la HAS.
1.9 Travail interne à la HAS

Un chef de projet de la HAS assure la conformité et la coordination de l’ensemble du travail suivant les principes méthodologiques de la HAS.
Une recherche documentaire approfondie est effectuée par interrogation systématique des banques de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, elle est complétée, si besoin, par l’interrogation d’autres bases de données spécifiques. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, articles de décision médicale, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, sociétés savantes, etc.) sont explorés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont réalisées dès le démarrage du travail et permettent de construire l’argumentaire. Elles sont mises à jour régulièrement jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l’anglais.
1.10 Gradation des recommandations

Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l’aide de grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. Selon le niveau de preuve des études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade variable, de A à C selon l’échelle proposée par la HAS.
En l’absence d’études, ce qui est la situation la plus fréquente lorsque la méthode de consensus formalisé est utilisée, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel formalisé au sein du groupe de cotation réuni par la HAS, après consultation du groupe de lecture. Dans ce texte, les recommandations non gradées sont fondées sur un accord professionnel formalisé. L’absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires.

Pour en savoir plus sur la méthode d’élaboration des recommandations professionnelles par consensus formalisé, se référer au guide publié par la HAS en 2006 : « Bases méthodologiques pour l’élaboration de recommandations professionnelles par consensus formalisé ». Ce guide est téléchargeable sur le site Internet de la HAS :  HYPERLINK "http://www.has-sante.fr" www.has-sante.fr.

 Cf. Bases méthodologiques pour l'élaboration de recommandations professionnelles par consensus formalisé. HAS, janvier 2006




Gestion des conflits d’intérêt


Les membres du comité d’organisation, des groupes de pilotage et de cotation ont communiqué leurs déclarations d’intérêt à la HAS. Elles ont été analysées et prises en compte en vue d’éviter les conflits d’intérêts.

Argumentaire

Dermatite herpétiforme

Matériel et méthode
Identification des informations
Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Le mot-clé sélectionné a été : «Dermatitis Herpetiformis» auquel ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology », « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ». Compte-tenu de la parenté de cette maladie avec la maladie coeliaque, des publications importantes ont également été repérées dans des journaux de gastro-entérologie.

Sélection des publications – Lecture critique

La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de niveau 4.


1.2. Introduction, épidémiologie

La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose bulleuse auto-immune rare, touchant de façon prédominante les caucasiens, adultes ou enfants, avec un sexe ratio homme/femme de 1.8/1, dont l’incidence est d’environ 2 cas par million d’habitants et par an (1) et la prévalence d’environ 11 cas/100.000 habitants (2). Elle est plus fréquente en Europe du Nord, où la prévalence rapportée est de 39/100.000 en Suède et 66/100.000 en Finlande (3). L’âge moyen au diagnostic est de 40 ans (43 ans chez l’homme, 38 ans chez la femme), les cas pédiatriques survenant avant l’âge de 10 ans sont exceptionnels, à l’inverse de la maladie coeliaque (MC) qui peut débuter dès la petite enfance (2). Elle a été décrite par Duhring en 1884 et son association à la MC, 5 fois plus fréquente, a été établie en 1966 (4). La MC est une maladie digestive chronique touchant l’intestin grêle, caractérisée par une atrophie villositaire aboutissant à un syndrome de malabsorption. La MC est l’expression majeure de l’intolérance au gluten (IG). La constatation d’une atteinte digestive similaire à la MC chez un grand nombre de patients atteints de DH a permis de montrer les liens physiopathologiques qui unissent ces deux maladies. On estime qu’un patient sur 5 atteint de MC présente une DH et qu’a contrario, 15% des patients atteints de DH ont des signes digestifs patents d’IG mais que 75% ont des anomalies histologiques sur les biopsies duodénales (5). Conséquences directes d’une IG, la DH et la MC partagent une susceptibilité génétique commune et les auto-antigènes cibles des auto-anticorps (Ac) appartiennent à une même famille (transglutaminases tissulaire et épidermique). Le régime sans gluten (RSG) est la base du traitement de ces deux maladies, permettant une amélioration cutanée et digestive et réduisant le risque de complications à long terme, notamment les lymphomes secondaires.

1.3. Physiopathologie

Elle est complexe, encore mal comprise et associe des facteurs génétiques, un facteur extrinsèque (le gluten) et des mécanismes d’auto-immunité.
La grande majorité des patients atteints de DH sont porteurs de l’antigène d’histocompatibilité de classe II HLA-DQ2 (86% des patients DH, versus 25% des contrôles) ou HLA-DQ8 (12% des patients) (3), tout comme ceux atteints de MC (6). Les études familiales ont montré que 10% des patients ont un membre de leur famille au 1er degré atteint soit de DH soit de MC (7). Dans une étude portant chez 6 paires de jumeaux homozygotes, la moitié était concordante pour la DH et chez 2/6, un jumeau présentait une DH et l’autre une MC (8).
Au cours de la MC, sur ce terrain génétique particulier, des peptides dérivés du gluten (prolamines du blé, de l’orge et du seigle), non digérés, infiltrent la paroi de l’intestin grêle, subissent des modifications enzymatiques en liant directement la transglutaminase tissulaire (Tgl-t), enzyme synthétisée par les fibroblastes de la paroi intestinale et surexprimée dans la MC, aboutissant alors à la création de néo-épitopes. Ces néo-épitopes sont présentés, liés aux HLA-DQ2 ou DQ8, au système immunitaire, provoquant une activation lymphocytaire T qui aboutit d’une part à des dommages tissulaires (atrophie villositaire) et d’autre part, par un mécanisme de diffusion d’auto-réactivité (« epitope-spreading »), à la synthèse d’auto-anticorps de type IgA anti-gliadine puis anti-Tgl-t (9, 10). La Tgl-t pourrait également favoriser le stockage du gluten dans la muqueuse intestinale par la liaison croisée de celui-ci avec les protéines de la matrice extracellulaire (11). La Tgl-t appartient à une famille de 9 enzymes à répartition ubiquitaire impliquées dans l’organisation de la matrice extracellulaire et la réparation tissulaire (12). Alors que la Tgl-t est reconnue comme l’auto-antigène de la MC (13), la transglutaminase épidermique (Tgl-e), avec laquelle elle présente de fortes homologies, est l’auto-antigène de la DH (12). La Tgl-e est normalement synthétisée par les kératinocytes suprabasaux et a un rôle important dans la cornification. Sa distribution n’est cependant pas restreinte à la peau, on peut la retrouver dans l’estomac, le cerveau, les testicules (14). Dans la DH, on la retrouve également de façon anormale, pour une raison encore mal connue, dans les papilles dermique, topographie superposable à celle des IgA retrouvées en immunofluorescence directe (IFD). Cette présence de Tgl-e dans les papilles dermiques pourrait résulter soit d’une réaction locale croisée avec la Tgl-t, très exprimée dans la peau, soit de dépôts de complexes immuns circulants. Les dépôts d’IgA dans la peau provoqueraient secondairement un chimiotactisme et une activation des polynucléaires neutrophiles qui seraient à l’origine des lésions cutanées par le biais de sécrétion de cytokines, de complément, d’un déséquilibre des métalloprotéases et d’une activité apoptotique accrue (10). Un modèle animal de la maladie a été mis au point, utilisant des souris NOD transfectée avec HLA-DQ8, les rendant ainsi sensibles au gluten. Quinze des 90 souris NOD DQ8+ sensibilisées au gluten ont développé dans les 2 à 5 mois une dermatose vésiculeuse des oreilles, similaire cliniquement et histologiquement à une DH. Aucune de ces souris avec atteinte cutanée n’avait d’atrophie villositaire. Toutes ont présenté une guérison de leur éruption avec un régime sans gluten accompagné ou non de dapsone (15).

1.4. Clinique

L’âge moyen au diagnostic est d’environ 42 ans et la maladie évolue souvent depuis plus d’un an avant l’établissement du diagnostic (16). Elle se caractérise par une éruption érythémato-papulo-vésiculeuse très prurigineuse, symétrique, touchant de façon préférentielle mais non exclusive les faces d’extension des membres, les coudes, les genoux, les fesses, parfois la paume des mains. En raison de l’intensité du prurit, le toit des vésicules disparaît rapidement et on ne voit souvent que des papules excoriées (17). L’atteinte muqueuse est très rare (5). Chez 15% des patients, il existe des signes digestifs cliniques patents de MC, à savoir diarrhée, plus rarement constipation, douleurs abdominales, pâleur et asthénie témoignant d’une anémie. La palpation abdominale est normale. A l’interrogatoire, on recherche des antécédents ou des signes de maladie auto-immune associée (dysthyroïdie, diabète, anémie pernicieuse…). En effet, plusieurs types de pathologies auto-immunes peuvent être associés à la DH. Dans une étude sur 305 patients suivis pendant 10 ans, il a été montré qu’une pathologie auto-immune, souvent diagnostiquée avant la DH (ce qui exclut donc un rôle favorisant du RSG), était associée dans près de 10% des cas : thyroïdite 4.3%, diabète de type I 1% (taux plus élevé, de 2,3%, dans l’étude d’Hervonen (18)), lupus érythémateux 1,3%, syndrome de Sjögren, 1%, sarcoïdose 1,3%, vitiligo ou pelade 1,6% (19). L’étude d’Alonso-Llamazares portant sur 264 patients retrouve la survenue de pathologie auto-immune dans 22% des cas, ainsi qu’une rectocolite, précédant généralement la DH, dans 2,2% des cas (20).

1.5. Bilan paraclinique

L’examen histologique d’une biopsie cutanée de lésion débutante montre un infiltrat de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques, volontiers groupés en micro-abcès. Il existe également un infiltrat lymphoïde péricapillaire composé majoritairement de lymphocytes CD4+ dont une partie est activée et dont le répertoire est oligoclonal. Il n’y a pas de dépôts de gluten dans la peau. Les lymphocytes reconnaissent probablement des auto-antigènes in situ comme les transglutaminases tissulaire ou épidermique ou la réticuline (21).
L’IFD est l’examen fondamental pour le diagnostic de la DH, montrant des dépôts granuleux d’IgA +/- C3 au sommet des papilles dermiques. Il a été montré que ces dépôts sont les plus intenses en peau normale périlésionnelle, c’est donc cette topographie qui doit être privilégiée pour le prélèvement (22). Sous RSG bien conduit, les dépôts d’IgA dans la peau diminuent sans disparaître totalement et l’histologie intestinale s’améliore (23).
La recherche d’anticorps circulants anti-membrane basale de l’épiderme est constamment négative.
La recherche d’auto-anticorps IgA et IgG anti-Tgl-t, antigène de la MC (13) et anti-Tgl-e, antigène de la DH (12) est positive chez la très grande majorité des patients. Certains patients n’ont que des Ac anti-Tgl-e, d’autres ont les deux types d’Ac. Dans une étude sur 38 patients n’ayant pas encore de RSG, Rose et al. détectent par méthode ELISA des Ac anti-Tgl-e chez 95% des patients et des Ac anti-Tgl-t chez 79%. Chez des patients en rémission complète sous RSG et ayant arrêté la dapsone, plus aucun Ac n’est retrouvé (24). Le taux de ces Ac est corrélé à l’intensité de l’entéropathie et des symptômes digestifs (25-26) et est donc utile pour le diagnostic et pour le suivi des patients sous RSG. D’autres Ac connus depuis plus longtemps peuvent être détectés : les plus sensibles et spécifiques sont les IgA anti-endomysium (70% des patients), dont la cible est en fait la Tgl-t. Les IgA anti-réticuline sont peu sensibles (36% des patients) mais spécifiques, par contre les IgG anti-réticuline peuvent être rencontrées dans d’autres pathologies (pemphigus, pemphigoïde bulleuse) ou la population normale, de même que les IgG et IgA anti-gliadine (27, 28).
L’endoscopie oeso-gastro-duodénale avec biopsies multiples du 2e duodénum retrouve une atrophie villositaire totale ou subtotale chez plus des 2/3 des patients (20); dans les autres cas, il existe volontiers un infiltrat lymphocytaire intra-épithélial. La classification révisée de Marsh distingue 5 stades histologiques (29) : biopsie normale (stade 0), augmentation du pourcentage de lymphocytes intra-épithéliaux (stade 1), hyperplasie des cryptes et infiltrat inflammatoire de la lamina propria (stade 2), atrophie villositaire (stade 3, subdivisé en atrophie moyenne -3A-, atrophie modérée -3B-, atrophie totale ou subtotale -3C-), hypoplasie totale de la muqueuse (stade 4, rarement observé).

1.6. Evolution, pronostic

Sous RSG et dapsone l’évolution de la DH est favorable. La disparition des lésions cutanées est rapide, le sevrage complet en dapsone peut être obtenu au bout de quelques années (30) à condition de poursuivre le RSG. La mortalité globale toutes causes confondues et par cancer chez les patients respectant le RSG est similaire à celle de la population générale (31, 32). Chez les patients ne respectant pas le RSG, le taux de mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cancer apparaît un peu supérieur, mais la différence n’est pas significative (31). Plusieurs études ont montré par contre un sur-risque de lymphome non-hodgkinien B ou T chez les patients atteints de DH, tout comme dans la MC. Dans une étude sur 976 patients atteints de DH et n’ayant pas de signes digestifs cliniques, 106 cancers (tous sites confondus) ont été découverts de façon concomitante ou après le diagnostic de DH, représentant un risque relatif de 1,4 chez les hommes [intervalle de confiance à 95% 1,1-1,7] et de 1,2 chez les femmes [0,8-1,7] (33). En analysant les types de cancer, les auteurs mettent en évidence la survenue de 13 lymphomes non-hodgkiniens de phénotype T ou B, essentiellement chez des hommes, soit un risque relatif de 5,4 [2,2-11,1]. Dans une étude portant sur 1147 patients, Viljamaa et al. confirment l’absence de sur-risque de cancer solide dans la MC et la DH, mais l’augmentation du risque de lymphome non-hogkinien dans les deux maladies, avec un risque plus élevé dans la DH (risque relatif 6 [2,4-12,4]) que dans la MC (risque relatif 3,2 [1-7,5]) (34). Cependant, l’incidence des lymphomes chez les patients atteints de DH reste, dans toutes les séries, inférieure à 2%. Dans une étude sur 1104 patients, Hervonen et al. montrent la survenue d’un lymphome B ou T chez 1% des patients et 0,2% des membres de leur famille au premier degré (35). Dans une étude sur 264 patients, Alonso-Llamazares et al. notent la survenue d’un lymphome chez 1,9% des patients (20). Les lymphomes surviennent essentiellement chez les patients ne faisant pas de RSG ou le faisant depuis moins de 5 ans, soulignant probablement le rôle protecteur de celui-ci (35, 36). Ces lymphomes, de phénotype T ou B, touchent essentiellement le tractus gastro-intestinal ou les ganglions associés, possiblement en raison d’une stimulation prolongée des lymphocytes de ces sites par le gluten (5). Cependant, une étude récente portant sur 846 patients atteints de DH, comparés à une population témoin de plus de 4000 personnes, ne confirme pas ce sur-risque de lymphome, retrouvant un risque relatif de 1 [0,73-1,49]. Les auteurs soulignent par ailleurs une tendance à la diminution du risque de cancer du sein chez les patients atteints de DH (37).
De façon surprenante, la mortalité par cardiopathie ischémique est diminuée chez les patients atteints de DH, suivant ou non le RSG, par rapport à la population générale (31).

1.7. Traitement

Il repose sur l’association dapsone et RSG (5).

a. Dapsone (Disulone®)
Elle est reconnue depuis le milieu du 20e siècle comme d’efficacité spectaculaire et rapide sur les lésions cutanées de DH. Elle agit en inhibant le chimiotactisme des polynucléaires, en inhibant les enzymes lysosomales et la fabrication de radicaux libres de l’oxygène (38). Elle a l’autorisation de mise sur le marché pour l’adulte et l’enfant dans cette pathologie. Le prurit disparaît en quelques heures, les lésions cutanées en quelques jours chez la quasi-totalité des patients (17). Par contre, elle n’est efficace ni sur l’atteinte digestive ni sur le taux des auto-anticorps. La dose d’attaque est de 50 à 100 mg/j, dose qui peut être augmentée si besoin jusqu’à 200 mg /j (39). Chez l’enfant, la dose habituellement efficace est de 2 mg/kg/j. L’absorption digestive est très bonne et n’est pas diminuée par l’entéropathie au gluten (40). Si le RSG est strict et bien suivi, la posologie de la dapsone peut être diminuée au bout de 6 à 12 mois et un arrêt complet du traitement est possible dans une moyenne de 28 mois. Cette durée est d’autant plus longue que le RSG est moins bien suivi (30). La surveillance hématologique doit être attentive car il a été observé dans la DH traitée par dapsone un taux plus important d’agranulocytose que dans les autres indications du médicament (41).
En cas d’intolérance ou de contre-indication à la dapsone, la sulfasalazine (sulphapyridine) est également très rapidement efficace, à la dose de 500 mg à 4 grammes par jour selon les patients (17, 42). Des cas anecdotiques d’évolution favorable sous une association d’héparine, de tétracycline et de nicotinamide sont rapportés chez des patients intolérants aux autres thérapeutiques (43).

b. Régime sans gluten
Il repose sur l’éviction stricte et à vie de tous les aliments contenant du blé, de l’orge et du seigle. L’avoine est théoriquement autorisée car sa prolamine n’a pas la même composition que la prolamine du blé, de l’orge et du seigle (21), mais dans notre pays elle n’est le plus souvent pas pure, elle doit donc être évitée également. Le RSG permet une amélioration du confort du patient, de l’histologie digestive et une diminution voire une disparition des dépôts d’IgA dans la peau chez un quart des patients suivant strictement le RSG, en moyenne au bout de 10 ans (44, 30), mais il est contraignant et il a été montré sur une étude de 133 patients que seuls 33% le respectaient strictement. S’il est bien conduit, le RSG permet un arrêt progressif de la dapsone, en moyenne 28 mois après son introduction si le RSG est strict, 44 à 62 mois après s’il comporte des écarts (30). Des essais de réintroduction du gluten chez l’adulte et l’enfant ont montré, sur une série de 38 patients, que 31/38 présentent une rechute des lésions cutanées dans les deux mois, 7/38 ne rechutent pas avec un suivi de 12 ans. Ces patients « non-rechuteurs » sont essentiellement des enfants. Aucun d’eux ne faisait de RSG strict avant la réintroduction et 4/7 avaient toujours un traitement par dapsone. Les auteurs suggèrent donc que de petites doses de gluten et l’utilisation au long cours de dapsone chez les enfants atteints de DH pourraient induire une tolérance (45).

La surveillance des Ac anti-endomysium et Ac anti-Tgl se pratique à 6 mois, 1 an, puis ultérieurement pour encourager le patient dans son régime (recommandations de la Société Française de Gastro-Entérologie, recommandations HAS janvier 2007) (46). Le taux de tous ces auto-anticorps diminue voire se négative avec la rémission de la maladie sous RSG strict.






Tableau : traitement de la DH

Auteur (réf)Nombre de patientsModalités thérapeutiquesEvolution Garioch (30)212RSG seul n=78
RSG + dapsone n=55
Dapsone seule n=69
Ni RSG ni dapsone n=10Les patients suivant mal le RSG nécessitent plus souvent de la dapsone pour contrôle des lésions.
L’arrêt de la dapsone est possible au bout d’une moyenne de 28 mois si RSG strict, 62 mois si erreurs de régime.
Amélioration du confort digestif par le RSG.Bardella (45)38 (13 enfants, 25 adultes)Réintroduction du gluten après un RSG de 8 ans-Rechute cutanée dans les 2 mois suivant la réintroduction 31/38 : diagnostic à l’âge adulte, RSG strict, dapsone non nécessaire
-Pas de rechute 7/38 : enfants, RSG non strict, dapsone nécessaireGawkrodger (2)76RSG 61/76 (strict 42) + dapsoneArrêt possible de la dapsone 53% après une moyenne de 25 mois, réduction significative de dose 23,5%Egan (16)54RSG seul
Dapsone seule
Ou RSG + dapsoneRémission 54/54


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Dermatose à IgA linéaire (DlgAL)

Matériel et méthode
Identification des informations
Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Les mots-clé sélectionnés ont été : «Linear IgA bullous dermatosis » et « Chronic bullous disease of childhood » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology », « Pediatric Dermatology » et « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ».


Sélection des publications – Lecture critique
La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de niveau 4.

Epidémiologie, physiopathologie

La dermatose à IgA linéaire (DIgAL) est une dermatose bulleuse auto-immune (DBAI) rare, dont l’incidence est estimée à moins de 1 cas par million d’habitants et par an (1, 2). Alors que la pemphigoïde bulleuse est la DBAI la plus fréquente de l’adulte, la DIgAL est la DBAI est la plus fréquente chez l’enfant. La maladie est significativement plus fréquente chez les patients porteurs des antigènes HLA Cw7, B8, DR3 et DQ2 (3). L’antigène cible est une protéine de 97 ou 120 kDa, selon la technique d’extraction, correspondant à un fragment protéolytique de la portion extracellulaire de la BP180 (4-7). Certains sérums reconnaissent d’autres antigènes épidermiques comme la BP230 (8) et le fragment NC16A de la BP180 reconnus par les sérums de pemphigoïde bulleuse (6) et, tout comme dans l’EBA, le collagène VII (8-10). La reconnaissance d’antigènes multiples est plus fréquente chez l’adulte que chez l’enfant (8). Les anticorps circulants sont essentiellement des IgA1 (11), mais la présence concomitante d’IgG ayant la même cible antigénique est parfois observée (12, 13). Un modèle animal basé sur un transfert passif d’anticorps IgA dirigés contre l’antigène de la maladie à des souris SCID a pu montrer la pathogénicité de ces anticorps (14). La physiopathologie de la maladie fait intervenir plusieurs voies inflammatoires, comme l’activation de la voie alterne du complément, une activation lymphocytaire CD4+ HLA-DR+ et CD30+, la synthèse par les kératinocytes de cytokines comme l’IL8 et le GM-CSF et le recrutement de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. C’est la fixation des IgA sur ces polynucléaires, via un récepteur Fc, et non leur fixation directe sur leur antigène, qui induirait in situ le relargage d’enzymes protéolytiques comme la collagénase et l’élastase, provoquant ainsi le décollement dermo-épidermique (15, 16).

Circonstances de déclenchement 

La maladie peut être idiopathique, mais le déclenchement par un médicament n’est pas rare et doit être systématiquement recherché à l’interrogatoire, même chez l’enfant. Le médicament le plus connu pour déclencher des DIgAL est la vancomycine, de nombreux cas ont été rapportés (17-20). Cependant, de nombreux autres médicaments ont été incriminés, parmi lesquels la phénytoïne (21), le furosémide (22), les AINS comme le diclofénac, le naproxene ou le piroxicam (23, 24), les IEC comme le captopril (25, 26), l’atorvastatine (27), des antibiotiques comme certaines pénicillines (28, 29) ou céphalosporines (30), le triméthoprime-sulfamétoxazole, le lithium (31), l’amiodarone (32), les produits de contraste iodés (33), l’interféron alpha-2a (34). Souvent, l’éruption survient chez des patients polymédicamentés, rendant l’imputabilité parfois difficile, d’autant qu’un test de réintroduction est contre-indiqué. Le délai de déclenchement de la DIgAL après administration du médicament déclenchant est variable, allant de quelques jours à plusieurs semaines. La guérison à l’arrêt du médicament déclenchant survient généralement en quelques jours à quelques semaines, un traitement de fond n’est pas nécessaire.

Clinique 

L’âge de début chez l’adulte est variable, avec un pic de fréquence dans la sixième décennie (33). Chez l’enfant, il varie selon les études de 5 ans à 8 ans et demi (36, 37). La DIgAL se manifeste typiquement par des bulles en peau saine ou érythémateuse, groupées en bouquets herpétiformes ou en « rosettes », siégeant préférentiellement sur le visage, les oreilles, les fesses, le périnée, les organes génitaux. Tout le tégument peut être atteint. L’éruption est plus monomorphe et typiquement en rosette chez l’enfant que chez l’adulte, où elle est peut revêtir un caractère plus polymorphe et trompeur (38, 39): pseudo-pemphigoïde bulleuse ou dermatite herpétiforme (17), à type d’érythème polymorphe (40) ou d’érythème annulaire centrifuge (41), à type de nécrolyse épidermique toxique (42) ou au contraire sans bulle (43). L’atteinte muqueuse est rare chez l’enfant (44), plus fréquente chez l’adulte lorsque la DIgAL est idiopathique (38). Dans les DIgAL médicamenteuses, les muqueuses sont souvent épargnées (21).

Maladies associées 

A la différence de la dermatite herpétiforme, la DIgAL n’est pas associée de façon significative à une entéropathie au gluten. Par contre, des DIgAL survenant de façon concomitante à des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif comme la rectocolite hémorragique (45, 46), la maladie de Crohn (47) ou la colite lymphocytaire (48) ont été décrites. Plusieurs cas de cancers associés à des DIgAL ont été rapportés (49), mais dans une série de 70 patients atteints de DIgAL et suivis pendant une moyenne de 8 ans et demi, le taux de cancers survenant chez ces patients n’est pas supérieur au taux attendu dans une population témoin appariée en âge et sexe. Par contre 3 cas de lymphomes non-hodgkiniens B de topographie variable sont relevés, alors que seulement 0,2 cas auraient été attendus (p 10%) (23).
Dans les exceptionnelles formes rebelles et multirécidivantes en post-partum, d’autres thérapeutiques ont été proposées : dapsone, azathioprine, methotrexate, immunoglobulines intra-veineuses (25) voire rituximab (26).



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Pemphigoïde bulleuse

Introduction
Généralités
La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des dermatoses bulleuses autoimmunes. Elle représente 70 p. 100 des dermatoses bulleuses autoimmunes sous-épidermiques avec une incidence annuelle de plus de 400 nouveaux cas par an en France [1]. Elle touche avec prédilection le sujet âgé (âge moyen en France autour de 80 ans). Elle se définit sur le plan immunologique par une autoimmunisation contre deux macromolécules de structure de l’hémidesmosome d’une masse moléculaire de 230 kDa (appelée BPAG1 ou AgPB230, situé dans la partie intracellulaire de l'hémidesmosome) et de 180 kDa (appelée BPAG2, AgPB180 ou collagène XVII, de structure collagénique et transmembranaire) [2]. Il s’agit d’une maladie grave dont le taux de mortalité en France reste élevé (environ 30 p. 100 après un an de traitement) [3-5]. Elle se caractérise cliniquement par des bulles tendues, à contenu clair, souvent de grande taille et apparaissant en bordure de plaques érythémateuses, sans signe de Nikolsky. Le prurit est généralement très marqué et invalidant. Les lésions sont symétriques avec une prédilection pour les faces de flexion des membres, la face antéro-interne des cuisses et l'abdomen. Les lésions muqueuses sont rares, atteignant surtout la muqueuse buccale (10 à 20 p. 100 des cas). L’évolution se fait par poussées successives, les bulles guérissant sans laisser de cicatrices.
Diagnostic [2]
Suspecté devant un tableau clinique évocateur, le diagnostic de PB doit être confirmé par :
l'étude histopathologique d'une bulle récente qui montre un clivage sous-épidermique sans acantholyse ;
l’immunofluorescence (IF) directe faite sur une biopsie de peau péri-bulleuse qui objective les dépôts linéaires d’IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de l'épiderme ;
la recherche d’anticorps sériques anti-membrane basale de l'épiderme par IFI, de classe IgG, qui sont détectés chez 70 à 90 p. 100 des patients atteints de pemphigoïde. Si l'IFI est faite sur peau humaine normale séparée par le NaCl molaire, les anticorps sériques anti-membrane basale de pemphigoïde se fixent au toit de la zone de clivage ;
la caractérisation des autoanticorps sériques dirigés contre l'AgPB230 et/ou l'AgPB180 par immunotransfert [6] ; les anticorps anti-PB180 dirigés contre le domaine NC16A et les anticorps anti-PB230 peuvent être également détectés par des ELISA commerciaux [7,8].
l'immunomicroscopie électronique directe réalisée à partir d'une biopsie cutanée de peau péribulleuse, peut être utile dans certains cas atypiques. Dans la PB, les dépôts immuns (IgG, C3) sont localisés dans la partie haute de la lamina lucida en regard des hémidesmosomes.

Dans les cas typiques, le diagnostic de PB peut être posé sur trois éléments éléments de présomption : 1) la clinique (bulles sur base érythémateuse prédominant sur les faces de flexion des membres) ; 2) l'histologie (clivage sous-épidermique) ; 3) l'IFD (dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de l'épiderme). Une étude française a validé les critères cliniques suivants pour le diagnostic de PB : âge supérieur à 70 ans, absence d'atteinte muqueuse, absence de cicatrices atrophiques, absence d'atteinte préférentielle de la tête, du cou et de la moitié supérieure du tronc [9]. La présence de 3 de ces 4 critères permet le diagnostic de PB avec une probabilité supérieure à 90 p. 100 en cas de dermatose bulleuse auto-immune sous-épidermique avec dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 en IFD. Ainsi, l’examen clinique associé à des examens paracliniques relativement simples permet souvent de porter avec confiance un diagnostic de PB.
Dans les cas atypiques, c'est-à-dire en cas d'atteinte muqueuse prédominante, de topographie inhabituelle ou d'évolution cicatricielle des lésions bulleuses, les autres dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques avec dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 seront éliminées par des examens immunopathologiques plus sophistiqués tels l'immunomicroscopie électronique directe ou l'étude des anticorps sériques par IFI sur peau séparée par le NaCl molaire, par immunotransfert ou par ELISA.
Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution
Répondant bien aux objectifs du traitement (blocage de la production d'autoanticorps, inhibition de la libération de médiateurs pro-inflammatoires), la corticothérapie générale était jusqu’à la fin des années 1990 le traitement d’attaque le plus utilisé dans les formes étendues [10]. Au cours des dernières années, l’objectif principal du traitement a changé, notamment en France : l’obtention d’un simple contrôle de l’inflammation cutanée par un traitement local (dermocorticoïdes) a remplacé celle d’une immunosuppression systémique. Ceci dans le but d’économiser les effets secondaires de la corticothérapie ou des immunosuppresseurs, souvent graves chez le sujet âgé, terrain électif de la PB.

La prise en charge initiale diagnostique et thérapeutique des formes étendues de la maladie nécessite généralement une hospitalisation. Celle-ci est poursuivie jusqu'au contrôle clinique de l’éruption bulleuse avec cicatrisation de la majorité des érosions post-bulleuses. Dans les formes pauci-lésionnelles ou localisées, le bilan paraclinique à visée diagnostique et le suivi clinique peuvent être réalisés en hospitalisation de jour, puis en ambulatoire si l’autonomie du malade est suffisante. L’évaluation de l’efficacité du traitement est avant tout clinique avec un suivi hebdomadaire jusqu’au contrôle clinique de la maladie, mensuel pendant les 3 mois suivants, puis espacé (bimestriel ou trimestriel) jusqu'à l’arrêt du traitement.

Des études menées en France et en Allemagne ont montré que le pronostic vital de la PB était très médiocre, avec des taux de mortalité supérieur à 30 p. 100 après un an de traitement, la majorité des décès surviennent dans les trois premiers mois de traitement [3-5,11]. Si le caractère péjoratif de l’existence d’anticorps sériques anti-PB180 a été initialement suggéré [3], le mauvais pronostic vital de la pemphigoïde semble en fait surtout lié à l’âge élevé et à l’état général altéré des malades (score de Karnofsky ( 40%), ainsi qu’aux effets secondaires de la corticothérapie générale, particulièrement fréquents et graves chez le sujet âgé [4,5,11]. Néanmoins une guérison définitive peut être obtenue dans des délais très variables, entre quelques mois et plusieurs années.

Matériel et méthodes
Identification des informations
Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Le mot-clé sélectionné a été : «bullous pemphigoid » auquel a été associé les limites suivantes (type d’article) : clinical trial, meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a également été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ».
Sélection des publications – Lecture critique
La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié, la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais thérapeutiques randomisés ont été privilégiés. Quelques séries de cas ou des études rétrospectives homogènes en ce qui concerne le traitement ont pu être retenus s’ils apportaient des éléments de réponse à certaines questions. Des recommandations de prise en charge thérapeutique ont été publiées en 2002 à partir des données directement issues d’une revue Cochrane [12,13].

Prise en charge thérapeutique
Corticothérapie
Corticothérapie générale
Jusqu’aux années 2000, la corticothérapie générale a représenté le traitement d’attaque classique de la PB dans les formes généralisées de la maladie principalement sur la base de séries rétrospectives ou d’études ouvertes [10,12]. Aucun essai contrôlé n’a été mené contre placebo pour valider l’efficacité de la corticothérapie générale dans la PB. Différentes modalités de corticothérapie générale ont été comparées dans 2 essais thérapeutiques multicentriques [14,15]. Dans un essai randomisé ouvert sur un petit effectif (50 malades inclus) comparant 2 doses d’attaque de prednisolone (0,75 mg/kg/jour versus 1,25 mg/kg/jour), les taux de malades contrôlés à J8, J21 et J51( un mois après le début de la décroissance de la prednisolone) n’étaient pas différents [14] (niveau 2). A J51, le nombre de malades décédés était de 3/22 dans le groupe 1,25 mg/kg de predinolone versus 2/24 dans le groupe 0,75 mg/kg (OR 1,74 ; IC 95% : 0,26 – 11,52) [14]. Dans un essai randomisé en double insu comparant la méthylprednisolone per os (28 malades ; dose moyenne 1,17 mg/kg/jour) à la prednisolone per os (29 malades ; dose moyenne 1,16 mg/kg/jour), il n’existait pas de différence concernant la diminution du nombre de bulles à J10 entre les 2 types de corticothérapie [15] (niveau 2). A J10, le taux de malades améliorés par le traitement n’était pas différent dans groupe méthylprednisolone (22/28 soit 78%) versus prednisolone (18/29 soit 62%). Dans 2 autres essais randomisés, l’association d’une corticothérapie générale (prednisolone) à un immunosuppresseur, l’azathioprine [16] ou à des échanges plasmatiques [16,17] à une corticothérapie générale seule ont été comparé (voir plus loin). La corticothérapie générale a été également comparé à la corticothérapie locale forte dans un essai randomisé de forte puissance [18] (voir plus loin).

La prednisone (Cortancyl®) constitue le corticoïde oral de référence [10,18]. D’autres molécules ont également été évalué en monothérapie telles que la prednisolone [Roujeau 16,17] ou la méthylprednisolone [15]. L’utilisation de bolus de corticoïdes par voie intraveineuse dans les premiers jours de traitement ne semble pas présenter pas bénéfice supplémentaire en terme de rapport bénéfice/risques [19]. La prednisone (ou la prednisolone) est utilisée en traitement d'attaque à des doses variant entre 0,5 et 1 mg/kg/j selon la sévérité et l’étendue de la maladie [18]. Sous ce traitement, le contrôle de la maladie (c’est-à-dire l’absence ou un nombre très faible de nouvelles bulles quotidiennes) est obtenu entre 10 et 20 jours en moyenne dans la très grande majorité des cas [16,18]. Une fois le contrôle clinique obtenu, la cicatrisation des érosions post-bulleuses est habituellement rapide. Ensuite, une dégression lente de la corticothérapie générale sur 4 à 6 mois, guidée par des évaluations cliniques régulières, est réalisée jusqu'à une dose d'entretien de l'ordre de 0,1 mg/kg/j de prednisone (ou équivalent). Les taux de rechute à la fin de la première année de traitement par prednisone sont de 39% dans les PB pauci-bulleuses et de 46% dans les formes profuses [16,18]. Il n’existe pas à ce jour de critère clinique ou paraclinique validé pour prédire la corticosensibilité dans la PB. Les taux de mortalité à un an de traitement par prednisone per os sont de 30% dans les PB pauci-bulleuses et de 41% dans les formes profuses [18].

La durée et les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale ne sont pas bien codifiées. Le traitement d'entretien est généralement poursuivi au minimum 4 à 6 mois. Chez les malades en rémission clinique de PB sous faibles doses de corticoïdes, un arrêt du traitement peut être tenté. Les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale sont en pratique variables : diminution lente et progressive de la prednisone, relais par hemisuccinate d’hydrocortisone maintenu jusqu'à la normalisation de la cortisolémie à jeun, etc. Dans une étude Française récente du Groupe Bulle, les rechutes survenaient surtout dans les 3 premiers mois après arrêt de la corticothérapie (générale ou locale) et les facteurs prédictifs de rechute étaient la positivité persistante de l’immunofluorescence directe cutanée et un titre élevé d’anticorps anti-PB180 par ELISA (> 27 UI) au moment de l’arrêt de traitement [20] (niveau 2).
Dermocorticothérapie
Les dermocorticoïdes étaient utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement des formes localisées de PB avec des résultats satisfaisants, mais étaient considérés comme inadaptés dans les formes généralisées de la maladie [10]. En 1989, une petite étude ouverte suggérait que les dermocorticoïdes de niveau I (propionate de clobétasol, 2 applications par jour - dose non précisée) pouvaient être efficaces dans les PB généralisées [21]. En 2002, un essai thérapeutique randomisé multicentrique Français démontrait que la corticothérapie locale forte (propionate de clobétasol : 40 g/j en attaque) permettait un meilleur contrôle des lésions à J21 (99% versus à 91% ; OR 9,63 ; IC 95% : 1,19 – 77,59 ; p < 0,02) et améliorait la survie des patients en diminuant le nombre d'effets secondaires graves dans les PB étendues en comparaison avec la corticothérapie générale (prednisone : 1 mg/kg/j en attaque) [18] (niveau 1). Dans les PB étendues, les taux de mortalité à un an de traitement étaient de 24% (22/93) chez les malades traités par dermocorticothérapie et de 41% (39/95 chez les malades traités par prednisone (OR 0,44 ; IC 95% : 0,24 – 0,83 ; p < 0,02) [18]. Dans les PB pauci-bulleuses, les taux de mortalité à un an étaient identiques (30%) chez les malades traités par dermocorticothérapie ou par prednisone (OR 0,98 ; IC 95% : 0,49 – 1,96). 

Un deuxième essai thérapeutique multicentrique du Groupe Bulle mené chez 312 malades a démontré l’absence d’infériorité d'un protocole « allégé » de dermocorticothérapie en termes de dose d’attaque (propionate de clobétasol : 10 – 30 g/jour en attaque) et de durée de traitement (4 mois) versus une dermocorticothérapie forte standard (propionate de clobétasol : 40 g/j en attaque) sur un an [22] (niveau 1). Dans cet essai, le taux de contrôle initial de la PB à J21 (98% versus 100%) et le taux de survie à un an (62% versus 61%) n’étaient pas différents dans les 2 groupes de traitement. En revanche, après ajustement sur l’âge et le score de Karnosfky dans un modèle de Cox, un bénéfice en terme de survie était montré en faveur de la dermocorticothérapie allégée uniquement dans le sous-groupe de malades ayant une PB peu étendue (p = 0,03).

Ainsi, la corticothérapie locale à doses fortes (propionate de clobetasol ; posologie initiale de 20 à 40 g/jour) est désormais reconnue comme le traitement de référence de la PB quelque soit l’étendue de la maladie [12,13]. La durée moyenne de traitement de la PB est en pratique d’environ 11 mois pour les malades traités par dermocorticothérapie seule ou de façon prédominante [20]. Un passage systémique transcutané des dermocorticoïdes est quasi-constant à ces fortes doses et il est nécessaire de dépister la survenue d'éventuels effets secondaires locaux, mais également systémiques, induits par la corticothérapie locale [22].

Immunosuppresseurs
Les immunosuppresseurs sont utilisés au cours de la PB dans un but d’épargne des corticoïdes et surtout dans les formes corticorésistantes de la maladie. Ils présentent tous, à des degrés divers, un risque de complications graves hématologiques (leucopénie, anémie, voire pancytopénie) ou infectieuses.
Azathioprine
L’azathioprine (Imurel®) est l’immunosuppresseur qui a été le plus utilisé et le plus étudié dans la PB. Plusieurs études non contrôlées et anciennes avaient suggéré son efficacité comme traitement adjuvant dans la PB. Dans une étude randomisée ouverte portant sur un très faible effectif (25 malades), l’association prednisone (30 - 80 mg/jour en attaque) + azathioprine (2,5 mg/kg/jour) était comparée à la prednisone seule (30 – 80 mg/jour en attaque) [23] (niveau 2). Après 3 ans de traitement, la PB était contrôlée chez 9/12 malades dans le groupe prednisone + azathioprine versus 9/13 dans le groupe prednisone seule et les nombres de décès ne différaient pas dans les 2 groupes de malades (3/12 vs 4/13 ; OR 0,75. IC 95% : 0,13 – 4,36 ; p = 0,8). Dans cet essai, une diminution de 45% de la dose cumulée de prednisone était observée chez les malades ayant un traitement adjuvant par azathioporine par comparaison à ceux ayant la prednisone seule (3688 mg vs 6732 mg) [23]. Plus récemment, un essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice de l’association d’azathioprine (100 à 150 mg/jour) à la prednisolone (1mg/kg/jour en attaque) tant dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16] (niveau 2). Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre les 2 modalités thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie (14/36 vs 13/31 ; OR 0,88 ; IC 95% : 0,33 – 2,34), ni en terme de mortalité (6/36 vs 5/31 ; OR 1,04 ; IC 95% : 0,28 – 3,81) [16]. En revanche, des évènements indésirables graves étaient plus fréquemment notés (mais non détaillés) dans le groupe avec azathioprine en adjuvant.

Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par azathioprine en association à une corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB [12]. De plus, aux doses habituelles (2 à 3 mg/kg/jour), l’efficacité de l’azathioprine est lente à se manifester (après 2 à 3 semaines de traitement). Enfin, des complications hématologiques précoces et graves (neutropénie, pancytopénie) induites par l’azathioprine surviennent chez les patients présentant une activité effondrée ou indétectable de la thiopurine-méthyl-transférase (TPMT), observée en pratique dans moins de 0,5% de la population Française. En revanche, la survenue d’un syndrome d’hypersensibilité à l’azathioprine n’est pas liée à des mutations du gène de la TPMT.
Mycophénolate mofétil
Le mycophénolate mofétil (Cellcept® : 1 à 1,5 g/j) a fait l’objet d’études préliminaires, ouvertes et de faible effectif dont les résultats étaient encourageants [24,25]. Il n’y a pas eu à ce jour d’étude contrôlée comparant l’azathioprine à la corticothérapie (générale ou locale) dans le traitement d’attaque de la PB. Le seul essai randomisé mené dans la PB avec cette molécule comparait l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + mycophénolate mofetil (2g/jour) à l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + azathioprine (2 mg/kg /jour) sur un effectif relativement faible (73 malades) [26] (niveau 2). Aucune différence n’était démontrée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le taux et la vitesse de rémission initiaux, la survenue de rechute lors de la décroissance du traitement ou la dose cumulée de méthylprednisolone utilisée. Les effets indésirables hépatiques (élévation des transaminases et des (GT) étaient plus fréquents dans le groupe traité par azathioprine. Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par mycophénolate mofetil en association à une corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB.
Methotrexate
Le méthotrexate a fait l’objet d’études non contrôlées dont les résultats sont d’interprétation difficile [27,28]. En association à une dermocorticothérapie initiale forte et de courte durée (propionate de clobétasol : 20 à 40 g/j pendant 4 semaines), le méthotrexate à faible dose (Methotrexate® : 10 à 12,5 mg par semaine pendant au moins 9 mois) a donné des résultats prometteurs dans de petites études ouvertes [29,30] (niveau 3); ce schéma est en cours d’évaluation dans un essai multicentrique randomisé Français versus une dermocoticothérapie seule sur une période de 9 mois (essai PB3).
Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide (Endoxan®; 2 mg/kg/j par voie orale) est moins utilisé en raison d’une toxicité hématologique supérieure à celle de l’azathioprine [31]. Comme l’azathioprine ou le mycophenolate mofetil, il n’a jamais été évalué en monothérapie et son intérêt en traitement adjuvant de la corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB.
Autres immunosuppresseurs
En traitement adjuvant de la corticothérapie, le chlorambucil a fait l’objet rares études non contrôlées dont les résultats sont d’interprétation difficile [32]. La ciclosporine per os n’est pas utilisable dans la PB en raison de la mauvaise tolérance rénale de cette molécule chez le sujet âgé. Quelques observations anecdotiques de traitement de la PB par tacrolimus topique [33,34] ou par leflunomide per os en adjuvant d’une corticothérapie générale [35] ont été rapporté (niveau 4).

Antibiotiques et apparentés
Cyclines
Les tétracyclines en monothérapie (2 g/j) sont inefficaces en monothérapie dans le traitement d’attaque de la PB [36]. Quelques études non contrôlées ont suggéré que les cyclines (tetracycline, minocycline) pouvaient être efficaces dans la PB en association au nicotinamide (1,5 g/j) ou aux dermocorticoïdes [37]. Dans un essai randomisé ouvert de très faible effectif (20 malades), l’association tetracycline (2 g/jour) + nicotinamide (1,5 g/jour) a été comparé à la prednisone (40-80 mg/jour en attaque) avec une randomisation déséquilibrée (6 vs 14) [38] (niveau 3). Dans cet essai, il n’y avait pas de différence entre les 2 modalités thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie après 8 semaines de traitement (5/12 vs 1/6 ; OR 3,57 ; IC 95% : 0,31 – 40,75), ni en terme de mortalité à 6 mois (0/12 vs 1/6 ; 0,15 ; IC 95% : 0,01 – 4,20). Ces résultats préliminaires ne permettent pas de conclure et doivent être complétés par des études contrôlées de bonne qualité portant sur des effectifs suffisants.
Disulone
La dapsone (Disulone® : 50 à 100 mg/j) est très inconstamment efficace en traitement d’attaque. Plusieurs études non contrôlées ont montré des taux d’efficacité entre 15 et 44 p. 100 des cas dans la PB. Ces résultats sont d’interprétation difficile car une corticothérapie locale était parfois également utilisée. Dans une étude rétrospective ouverte, la disulone donne seulement 7% de réponses complètes et 20% de réponses partielles après un mois de traitement en monothérapie [39] (niveau 3).

Autres traitements
Echanges plasmatiques
Les échanges plasmatiques ont été utilisés au début des années 1980 dans un but d’épargne des corticoïdes au cours des maladies bulleuses auto-immunes [40]. Dans la PB, un essai randomisé Français avait d’abord comparé chez 41 malades l’association prednisolone (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis augmentation progressive des doses) + échanges plasmatiques versus prednisolone seule (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis augmentation progressive des doses) sur une période d’un mois. Dans cet essai, le pourcentage de malades contrôlés à 1 mois était plus élevé dans le groupe prednisolone + échanges plasmatiques (21/22 vs 8/15 ; OR 18,38 ; IC 95% : 1,94 – 173,9). Un effet d’épargne des corticoïdes était démontré avec l’adjonction d’échanges plasmatiques en terme de doses cumulative de prednisolone (-1,53 g ; IC 95% : : -2,40 - -0,66) [17] (niveau 2). Un second essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice de l’association de 4 échanges plasmatiques à la prednisolone (1mg/kg/jour en attaque) tant dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16] (niveau 2). Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre ces 2 modalités thérapeutiques en terme de contrôle de la maladie (9/31 vs 13/31 ; OR 0,57 ; IC 95% : 0,20 – 1,62), de mortalité (3/31 vs 5/31 ; OR 0,56 ; IC 95% : 0,12 – 2,57) ou d’effets indésirables, décès inclus (10/31 vs 6/31 ; OR 0,50 ; IC 95% : 0,16 – 1,62) [16]. Compte-tenu de sa lourdeur et du risque iatrogène, notamment chez le sujet âgé, de son coût et de son bénéfice marginal et transitoire, ce traitement doit rester d’utilisation exceptionnelle dans la PB.
Immunoglobulines polyvalentes IV
Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses à fortes doses (2 g/kg en une séance ou 0,4 g/kg 5 jours de suite, rythme mensuel) ont été utilisées dans un petit nombre de cas en adjuvant de la corticothérapie générale dans des PB corticorésistantes avec des résultats inconstants et d’interprétation difficile [41,42] (niveau 3). Des études contrôlées demeurent nécessaires pour démontrer l’efficacité de ce traitement d’un coût élevé en adjuvant de la corticothérapie. Les immunoglobulines polyvalentes sont inefficaces en monothérapie.
Rituximab
Quelques observations isolées ont été publié suggérant l’efficacité du rituximab en association à une corticothérapie générale dans des cas de PB corticorésistantes ou corticodépendantes [43,44] (niveau 4).

Synthèse des essais contrôlés - conclusions
Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : « clinical trial », meta-analysis et « randomized clinical trial » a été faite jusqu’en mars 2009. Elle a permis de trouver 44 articles dont au total seulement 9 essais randomisés portant sur un total de 1007 malades dont 653 dans 2 essais [18,22]. Une recherche complémentaire sur Embase n’a pas permis de trouver d’essai thérapeutique supplémentaire.
Aucune étude contre placebo n’a été réalisé dans la PB, en particulier pour valider l’indication de la corticothérapie générale. Les essais menés en utilisant la corticothérapie générale (prednisone, prednisolone) comme groupe contrôle sont, à l’exception notable de l’étude de Joly et al. [18], de faible à très faible puissance et les critères de jugement très variables, en particulier la date du critère d’évaluation principal qui va de 10 jours à 1 an. Aucune étude n’a été menée en double insu.
Les principales données des 9 essais thérapeutiques randomisés sont résumées dans le Tableau I. Deux essais comparant différentes modalités de corticothérapie générale ne montraient aucune différence en terme d’efficacité [14,15]. L’association d’échanges plasmatiques [16] ou d’azathioprine [23] à une corticothérapie générale permettait d’obtenir une épargne cortisonique. Cependant, un essai randomisé multicentrique à 3 bras réalisé ultérieurement ne montrait pas d’intérêt à l’adjonction d’échanges plasmatiques ou d’azathioprine à une corticothérapie générale [17]. Un essai comparant corticothérapie générale à l’association tétracycline – nicotinamide ne montrait pas de différence en terme d’efficacité [38]. Un essai comparant dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol topique : 40 g/j en attaque) et corticothérapie générale (prednisone : 0,5 – 1 mg/kg/j) montrait la supériorité de la dermocorticothérapie en terme de contrôle initial (à J21) et de survie à 1 an pour les malades présentant une PB étendue [18]. Un essai ultérieur du même groupe comparait 2 schémas de dermocorticothérapie (propionate de clobetasol topique : pendant 1 an avec 40 g/j en attaque vs pendant 4 mois avec 10 - 30 g/j en attaque), sans différence en terme de contrôle initial et de survie à 1 an [22]. Enfin, un essai comparant 2 immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) associés à une corticothérapie générale (methylprednisolone : 0,5 mg/kg/j en attaque) ne montrait aucune différence pour le taux de rémission, la survenue de rechute ou la dose cumulée de corticoïde [26].

En conclusion, la dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol ; 20 – 40 g/j en attaque ; durée : 6 à 12 mois) est un traitement efficace avec une meilleure tolérance (mortalité, morbidité) que la corticothérapie générale à fortes doses (1 mg/kg/j). La corticothérapie générale est efficace mais les doses dépassant 0,5 mg/kg/j sont associées à des effets indésirables graves (mortalité incluse). L’efficacité d’une adjonction d’immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) ou d’échanges plasmatiques à une corticothérapie générale n’est pas établie. L’utilité de association tétracycline – nicotinamide nécessite d’être validée par de nouvelles études.
Tableau I : Synthèse des essais thérapeutiques randomisés dans la pemphygoïde bulleuse

Auteurs (année) Traitements
à l’essaiNombre de PatientsRésultatsRemarquesBurton et al.
(1978)prednisone (30 - 80 mg/j) + azathioprine (2,5 mg/kg/jour) vs
prednisone seule (id)25Epargne des doses cumulées de prednisone de 45% si traitement adjuvant par AZATrès faibles effectifs -
procédures de randomisation non décritesRoujeau et al.
(1984)prednisolone seule
(0,3 mg/kg/j)
vs
prednisolone (id) + 8 EP41Meilleur contrôle et épargne des corticoïdes à 1 mois dans le groupe prednisolone + EPDose d’attaque de prednisolone faible - faibles effectifsMorel et al.
(1984)prednisone (0,75 mg/kg/j)
vs
prednisone (1,25 mg/kg/j)42Taux de rémission à J51 non différents
(33% vs 55%) Faibles effectifsDreno et al.
(1993)méthylprednisolone
(1-1,5 mg/kg/j)
vs
prednisolone (1-1,5 mg/kg/j)57Taux de réponse à J10 non différents
(78% vs 62%)Critère d’évaluation très précoce (J10)Guillaume et al.
(1993)prednisolone (1 mg/kg/j)
vs
prednisolone (id) + AZA
(100–150 mg/j)
vs
prednisolone (id) + 4 EP98Pas de différence à 6 mois entre les 3 groupes en terme de contrôle de la maladie (42% vs 39% vs 29%)
ou de mortalité Plus d’EI dans le groupe avec AZA -
Doses d’AZA non ajustées sur la TPMTFiveson et al.
(1994)nicotinamide (1,5 g/j)
+ tetracycline (2 g/j)
vs
prednisone (40-80 mg/j)18Pas de différence entre les 2 groupes en terme de contrôle à 8 semaines (5/12 vs 1/6)Très faibles effectifs - randomisation déséquilibréeJoly et al.
(2002)clobetasol propionate topique
(40 g/j en attaque)
vs
prednisone (0,5-1 mg/kg/j)341Meilleur contrôle à J21 (99% vs 91%) et meilleure survie dans le groupe dermocorticoïdes (formes étendues)Essai de forte puissance avec prise en compte de l’étendue de la dermatose
Beissert et al.
(2007)méthylprednisolone (0,5 mg/kg/j) + MFM (2g/j)
vs
méthylprednisolone (id) + AZA (2 mg/kg /j)73Aucune différence entre les 2 groupes pour le taux de rémission, la survenue de rechute ou la dose cumulée de méthylprednisoloneEffets indésirables hépatiques plus fréquents dans le groupe avec AZAJoly et al.
(2009)clobetasol propionate topique
(40 g/j en attaque - 1 an)
vs
clobetasol propionate topique
(10-30 g/j en attaque - 4 mois)312Pas de différence en terme de taux de contrôle à J21 (100% vs 98%) et de taux de survie à un an (61% vs 62%)Meilleure survie avec le schéma « allégé » après ajustement sur l’âge et le Karnosfky (PB pauci-bulleuses)
AZA : azathioprine TPMT : thiopurineméthyltransférase EI : effets indésirables EP : échanges plasmatiques
MPM : mycophénolate mofétil
Références
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2. Di Zenzo G, Marazza G, Borradori L. Bullous pemphigoid: physiopathology, clinical features and management. Adv Dermatol 2007;23:257-88.

3. Bernard P, Bedane C, Bonnetblanc JM. Anti-BP180 autoantibodies as a marker of poor vital prognosis in bullous pemphigoid : a cohort analysis of 94 elderly patients. Br J Dermatol 1997;136:694-8.

4. Roujeau JC, Lok C, Bastuji-Garin S, Mhalla S, Enginger V, Bernard P. High risk of death in elderly patients with extensive bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:465-9.

5. Joly P, Benichou J, Lok C et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid : a prospective study. Arch Dermatol 2005;141:691-8.

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Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses
Introduction
La pemphigoïde cicatricielle (PC) fait partie des dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI) sous épidermiques. Elle survient préférentiellement chez le sujet âgé (âge moyen entre 60 et 70 ans), avec une certaine prédominance féminine. Son incidence annuelle est en France d'environ 70 nouveaux cas. Elle est caractérisée cliniquement par son atteinte élective des muqueuses et son évolution synéchiante. L’atteinte cutanée est inconstante. La forme la plus fréquente touche les muqueuses, notamment buccale et oculaire. La cible immunologique des autoanticorps appartient à la zone de jonction dermo-épidermique et se traduit en immunofluorescence cutanée directe par des dépôts d'IgG, d'IgA et/ou de C3 sur la membrane basale épidermique  ADDIN EN.CITE Ahmed19912201869688246 Pt 11991JunCicatricial pemphigoid987-1001Center for Blood Research, Boston, MA 02115.Ahmed, A. R.Kurgis, B. S.Rogers, R. S., 3rdJ Am Acad DermatolHumans*Pemphigoid, Benign Mucous Membrane/drug therapy/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1869688[1]. Le traitement de référence repose sur les anti-inflammatoires et les immunosuppresseurs par voie locale et générale, l’enjeu étant de limiter l’évolution fibrosante de la maladie.
Immunopathologie
Le polymorphisme clinique de la PC est corrélé à une importante hétérogénéité immunopathologique. Pour un patient donné, plusieurs autoanticorps circulants différents peuvent cibler un même autoantigène. A l’inverse, pour un phénotype clinique commun à plusieurs patients, différentes cibles autoantigéniques ont été identifiées. Cette variabilité immunologique explique en partie la difficulté d’établir des critères diagnostiques univoques. Ainsi l'antigène PB180 est la principale cible des autoanticorps synthétisés par les malades atteints de PC. Cependant d'autres antigènes cibles ont été identifiés ces dernières années comme l’antigène BP230, la sous-unité beta des laminines 5 et 6, la sous-unité ²4 de l intégrine et le collagène VII  ADDIN EN.CITE Labib1986700241810913641986Feb 15Molecular heterogeneity of the bullous pemphigoid antigens as detected by immunoblotting1231-5Labib, R. S.Anhalt, G. J.Patel, H. P.Mutasim, D. F.Diaz, L. A.J ImmunolAntigen-Antibody ReactionsAntigens/*analysisAutoantibodies/immunologyAutoantigens/*analysis/immunology*Carrier Proteins*CollagenCollodion*Cytoskeletal ProteinsElectrophoresis, Polyacrylamide GelEpidermis/analysisEpitopes/analysis/immunologyFluorescent Antibody TechniqueHumansMolecular Weight*Nerve Tissue Proteins*Non-Fibrillar CollagensPaperPemphigoid, Bullous/*immunologySkin Diseases, Vesiculobullous/*immunologyTissue Extracts/analysishttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2418109Bernard199071021827209451990MayStudies of cicatricial pemphigoid autoantibodies using direct immunoelectron microscopy and immunoblot analysis630-5Department of Dermatology, C.H.U. Dupuytren, Limoges, France.Bernard, P.Prost, C.Lecerf, V.Intrator, L.Combemale, P.Bedane, C.Roujeau, J. C.Revuz, J.Bonnetblanc, J. M.Dubertret, L.J Invest DermatolAdultAgedAged, 80 and overAutoantibodies/*analysis/immunologyBlotting, WesternCicatrix/*immunologyFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansMaleMicroscopy, Electron/methodsMiddle AgedMouth Mucosa/ultrastructurePemphigoid, Bullous/*immunologySkin/ultrastructureSkin Diseases, Vesiculobullous/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2182720Balding1996720859206510611996JanCicatricial pemphigoid autoantibodies react with multiple sites on the BP180 extracellular domain141-6Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, Milwaukee 53226, USA.Balding, S. D.Prost, C.Diaz, L. A.Bernard, P.Bedane, C.Aberdam, D.Giudice, G. J.J Invest DermatolAgedAged, 80 and overAutoantibodies/*immunologyAutoantigens/genetics/*immunologyBase SequenceBinding Sites, AntibodyCell Adhesion Molecules/immunologyFemaleHumansImmunoblottingMaleMiddle AgedMolecular Sequence DataNon-Fibrillar CollagensPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunologyPemphigoid, Bullous/immunologyPeptide Fragments/genetics/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8592065Bedane1997730918281910861997JunBullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid autoantibodies react with ultrastructurally separable epitopes on the BP180 ectodomain: evidence that BP180 spans the lamina lucida901-7Department of Dermatology, Hopital Dupuytren, Limoges, France.Bedane, C.McMillan, J. R.Balding, S. D.Bernard, P.Prost, C.Bonnetblanc, J. M.Diaz, L. A.Eady, R. A.Giudice, G. J.J Invest DermatolAnimalsAutoantibodies/blood/*immunologyAutoantigens/analysis/blood/*immunologyBasement Membrane/chemistry/immunology/ultrastructureEpidermis/*chemistry/pathology/ultrastructureEpitopes/immunologyHumansImmune Sera/immunologyImmunoblottingMembrane Glycoproteins/*analysis/*immunologyMicrofilaments/chemistry/physiology/ultrastructureMicroscopy, ElectronNon-Fibrillar CollagensPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*immunology/pathologyPemphigoid, Bullous/blood/*immunology/pathologyRabbitshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9182819Kirtschig1995740756115610541995OctAnti-basement membrane autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid bind the alpha subunit of laminin 5543-8Dermatology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892-1908, USA.Kirtschig, G.Marinkovich, M. P.Burgeson, R. E.Yancey, K. B.J Invest DermatolAdultAntibodies/immunologyAntibody SpecificityAutoantibodies/*immunologyAutoimmune Diseases/blood/*immunologyBasement Membrane/*immunologyBlister/physiopathologyCell AdhesionCell Adhesion Molecules/*immunologyEpidermolysis Bullosa Acquisita/blood/immunologyExtracellular Matrix/immunologyHumansImmune SeraImmunoglobulin G/*immunologyInfant, NewbornKeratinocytes/immunology/pathologyLupus Erythematosus, Systemic/blood/immunologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*immunologyPemphigoid, Bullous/blood/immunologyPrecipitin Testshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7561156Chan1997750918280910861997JunLaminin-6 and laminin-5 are recognized by autoantibodies in a subset of cicatricial pemphigoid848-53Section of Dermatology, VA Lakeside Medical Center, Chicago, Illinois, Northwestern University Medical School, USA.Chan, L. S.Majmudar, A. A.Tran, H. H.Meier, F.Schaumburg-Lever, G.Chen, M.Anhalt, G.Woodley, D. T.Marinkovich, M. P.J Invest DermatolAdultAutoantibodies/analysis/*immunologyBasement Membrane/chemistry/immunology/ultrastructureBlotting, WesternCell Adhesion Molecules/*analysis/*immunology/metabolismCells, CulturedCollagen/analysis/immunologyEpidermolysis Bullosa, Junctional/immunology/metabolism/pathologyFemaleHumansKeratinocytes/chemistry/metabolism/pathologyLaminin/*analysis/*immunology/metabolismMicroscopy, FluorescenceMicroscopy, ImmunoelectronPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunology/metabolism/pathologyPrecipitin TestsSkin/chemistry/cytology/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9182809Lazarova2008210183963475862008JunIgG anti-laminin-332 autoantibodies are present in a subset of patients with mucous membrane, but not bullous, pemphigoid951-8Department of Dermatology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA.Lazarova, Z.Salato, V. K.Lanschuetzer, C. M.Janson, M.Fairley, J. A.Yancey, K. B.J Am Acad DermatolAutoantibodies/*bloodCell Adhesion Molecules/*immunologyHumansImmunoglobulin G/*bloodMucous MembranePemphigoid, Bullous/*bloodhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18396347Nousari19997601005240213521999FebAnti-epiligrin cicatricial pemphigoid with antibodies against the gamma2 subunit of laminin 5173-6Department of Dermatology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD 21205, USA.Nousari, H. C.Rencic, A.Hsu, R.Yancey, K. B.Anhalt, G. J.Arch DermatolAgedAntibodies/*bloodCell Adhesion Molecules/*immunologyHumansLaminin/*immunologyMalePemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10052402[2-9] Des auto-anticorps de classe IgA dirigés contre une molécule de 45 kDa ont également été mis en évidence dans le sérum de malades atteints de PC oculaires strictes  ADDIN EN.CITE Smith1993780840953410141993OctIdentification of a basement membrane zone antigen reactive with circulating IgA antibody in ocular cicatricial pemphigoid619-23Department of Internal Medicine, Veterans Affair Medical Center, Salt Lake City, Utah.Smith, E. P.Taylor, T. B.Meyer, L. J.Zone, J. J.J Invest DermatolAntibodies, Anti-Idiotypic/analysis/*immunologyAutoantigens/*immunologyBasement Membrane/*immunologyBlotting, WesternEpidermis/immunologyEye Diseases/blood/*immunologyFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunoglobulin A/*immunologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8409534[10]. Une autre cible antigénique de 168 kDa a également été identifiée  ADDIN EN.CITE Ghohestani1996790875285210711996JulIdentification of a 168-kDa mucosal antigen in a subset of patients with cicatricial pemphigoid136-9Department of Dermatology & Institute of Health and Medical Researches (INSERM), E. Herriot Hospital, Lyon, France.Ghohestani, R. F.Nicolas, J. F.Rousselle, P.Claudy, A. L.J Invest DermatolAutoantibodies/analysis/immunologyAutoantigens/*analysis/chemistryCell Adhesion Molecules/immunologyEpitopesHumansMolecular WeightMouth Mucosa/*immunologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunologyPemphigoid, Bullous/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8752852[11]. Il semble donc actuellement qu'il n'y ait pas une seule et unique PC mais plusieurs formes cliniques et/ou immunopathologiques de PC  ADDIN EN.CITE Chan2002101190298813832002MarThe first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators370-9Department of Dermatology, Northwestern University Medical School, 675 N St Clair St, Suite 19-150, Chicago, IL 60611, USA. larrychan@northwestern.eduChan, L. S.Ahmed, A. R.Anhalt, G. J.Bernauer, W.Cooper, K. D.Elder, M. J.Fine, J. D.Foster, C. S.Ghohestani, R.Hashimoto, T.Hoang-Xuan, T.Kirtschig, G.Korman, N. J.Lightman, S.Lozada-Nur, F.Marinkovich, M. P.Mondino, B. J.Prost-Squarcioni, C.Rogers, R. S., 3rdSetterfield, J. F.West, D. P.Wojnarowska, F.Woodley, D. T.Yancey, K. B.Zillikens, D.Zone, J. J.Arch DermatolHumansInternational CooperationPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*diagnosis/*drugtherapy/etiology/pathologyPrognosisTerminology as Topichttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11902988[12].

L’étiopathogénie de cette DBAI est encore mal connue. Un terrain immunogénétique favorisant est évoqué, en particulier en présence de l’allèle HLA-DQB1*0301  ADDIN EN.CITE Chan19949308049575189 Suppl 11994High frequency of HLA-DQB1*0301 allele in patients with pure ocular cicatricial pemphigoid99-101Department of Dermatology, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor.Chan, L. S.Wang, T.Wang, X. S.Hammerberg, C.Cooper, K. D.Dermatology*AllelesAutoimmune Diseases/genetics/immunologyEye Diseases/geneticsHLA-DQ Antigens/*geneticsHumansImmunoblottingPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*genetics/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8049575Chan1997940900822310821997FebSignificantly increased occurrence of HLA-DQB1*0301 allele in patients with ocular cicatricial pemphigoid129-32Department of Dermatology, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, USA.Chan, L. S.Hammerberg, C.Cooper, K. D.J Invest DermatolAllelesAutoantibodies/bloodBasement Membrane/immunologyBlotting, SouthernEye Diseases/*geneticsHLA-DQ Antigens/*geneticsHumansImmunoblottingPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*geneticshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9008223[13, 14]. L’inflammation observée au cours de la PC provoque des dommages tissulaires responsables de l’exposition d’épitopes antigéniques jusqu’alors non exposés. Ce phénomène de diffusion d’autoréactivité (« epitope spreading ») est responsable d’une réponse immunitaire spécifique humorale et cellulaire  ADDIN EN.CITE Chan1998960945790211021998FebEpitope spreading: lessons from autoimmune skin diseases103-9VA Chicago Health Care System, Department of Dermatology, Northwestern University Medical School, Illinois 60611-3010, USA.Chan, L. S.Vanderlugt, C. J.Hashimoto, T.Nishikawa, T.Zone, J. J.Black, M. M.Wojnarowska, F.Stevens, S. R.Chen, M.Fairley, J. A.Woodley, D. T.Miller, S. D.Gordon, K. B.J Invest DermatolAnimalsAutoimmune Diseases/*immunologyDisease Models, AnimalEpitopes/*physiologyHumansSkin Diseases/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9457902[15]. Si le rôle de l’immunité à médiation humorale n’est plus à démontrer dans la PC, les connaissances quant au rôle des lymphocytes T sont plus récentes. Les lymphocytes T autoréactifs sont impliqués dans le relarguage de cytokines pro-inflammatoires puis pro-fibrosantes au cours de la PC  ADDIN EN.CITE Budinger19989509854043102121998Dec 15Identification and characterization of autoreactive T cell responses to bullous pemphigoid antigen 2 in patients and healthy controls2082-9Hautklinik, Universitatsklinikum der RWTH Aachen, D-52074 Aachen, Germany.Budinger, L.Borradori, L.Yee, C.Eming, R.Ferencik, S.Grosse-Wilde, H.Merk, H. F.Yancey, K.Hertl, M.J Clin InvestAdultAgedAutoantigens/*immunologyAutoimmune Diseases/*immunologyCD4-Positive T-Lymphocytes/immunology*Carrier ProteinsCell Division/immunologyCells, CulturedClone Cells/immunologyCollagen/*immunologyCytokines/immunology*Cytoskeletal ProteinsFlow CytometryHLA-DQ Antigens/immunologyHistocompatibility Antigens Class II/immunologyHumansMiddle Aged*Nerve Tissue Proteins*Non-Fibrillar CollagensPemphigoid, Bullous/*immunologyRecombinant Proteins/immunologySkin/*immunologyT-Lymphocytes/*immunologyTh1 Cells/immunologyTh2 Cells/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9854043[16].
Les formes cliniques
La PC "classique"
Même si le clivage est sous-épidermique, les bulles muqueuses sont fragiles et laissent rapidement la place à des érosions superficielles.
La muqueuse buccale est fréquemment atteinte (80-90 % des cas), réalisant le plus souvent un tableau de gingivite érosive  ADDIN EN.CITE Ahmed19912201869688246 Pt 11991JunCicatricial pemphigoid987-1001Center for Blood Research, Boston, MA 02115.Ahmed, A. R.Kurgis, B. S.Rogers, R. S., 3rdJ Am Acad DermatolHumans*Pemphigoid, Benign Mucous Membrane/drug therapy/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1869688[1] (figure 2). Les bulles intra-buccales sont rares, localisées sur le palais, la langue ou les gencives. Elles laissent la place à des érosions chroniques souvent douloureuses (figure 3). Un aspect d’érosions recouvertes de pseudo-membranes est possible, et très évocateur de PC lorsqu’il s’associe au signe de la pince. La traction de l’une de ces pseudo-membrane avec une pince type Moria fait apparaître une érosion post-bulleuse témoignant de la fragilité de la zone de jonction dermo-épidermique.
L'atteinte oculaire survient dans 50 à 70 % des cas  ADDIN EN.CITE Mondino19878003552188511987Jan-MarOcular pemphigoid28-35Mondino, B. J.Linstone, F. A.Clin DermatolAutoimmune Diseases/diagnosis/therapyConjunctival Diseases/*diagnosis/therapyDiagnosis, DifferentialHumansPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*diagnosis/therapySkin Diseases, Vesiculobullous/*diagnosishttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3552188[17]. Elle réalise une conjonctivite chronique et synéchiante, d'abord unilatérale, puis bilatérale, résistante aux traitements locaux  ADDIN EN.CITE Smith199781092695983721997SpringOcular cicatricial pemphigoid and ocular manifestations of pemphigus vulgaris63-75Jules Stein Eye Institute, Los Angeles, CA 90095, USA.Smith, R. J.Manche, E. E.Mondino, B. J.Int Ophthalmol ClinAdultAgedAged, 80 and overEye Diseases/diagnosis/*etiology/therapyFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/diagnosis/*etiology/therapyPemphigus/*complications/diagnosis/therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9269598Rauz20058201592174311272005JulEvaluation of mucous membrane pemphigoid with ocular involvement in young patients1268-74Corneal and External Diseases Service, Moorfields Eye Hospital, National Health Service Trust, London, United Kingdom. s.rauz@bham.ac.ukRauz, S.Maddison, P. G.Dart, J. K.OphthalmologyAdultAge FactorsAge of OnsetAgedAged, 80 and overAutoimmune Diseases/*diagnosis/drug therapyConjunctival Diseases/*diagnosis/drug therapyDisease ProgressionFemaleHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*diagnosis/drug therapyRetrospective StudiesVisual Acuityhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15921743[18, 19] (figure 4). La classification en 4 stades de l'atteinte oculaire permet de juger de sa sévérité. Les stades I et II correspondent à une conjonctivite érythémateuse qui évolue au stade III vers une conjonctivite synéchiante avec symblépharon et diminution de l'ouverture de la fente palpébrale. Au stade IV, le pronostic fonctionnel est fortement engagé avec l'apparition d'opacités cornéennes et un tableau d’ankyloblépharon. La cécité survient dans 5 à 20 % des cas  ADDIN EN.CITE Foster1986830Foster, C. S.1986Cicatricial pemphigoidTrans Am Ophthalmol Soc84527-663[20].
L'atteinte pharyngo-laryngée (8 à 20 % des cas) peut être appréhendée par une simple odynophagie. Elle doit être systématiquement recherchée en raison des risques de fausses routes et de complications locales à type de fistulisation sur ulcères pharyngés  ADDIN EN.CITE Hanson19888603052224975 Pt 11988Sep-OctUpper aerodigestive tract manifestations of cicatricial pemphigoid493-9Department of Otorhinolaryngology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905.Hanson, R. D.Olsen, K. D.Rogers, R. S., 3rdAnn Otol Rhinol LaryngolAdultAgedAged, 80 and overAirway Obstruction/etiologyDapsone/therapeutic useFemaleHumansLaryngeal Diseases/drug therapy/*etiology/pathology/surgeryMaleMiddle AgedMouth Diseases/drug therapy/*etiology/pathology/surgeryNasopharyngeal Diseases/drug therapy/*etiology/pathology/surgeryPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*complications/drugtherapy/pathology/surgerySkin Diseases, Vesiculobullous/*complicationshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3052224[21].
L'atteinte génitale (15 % des cas) réalise, chez l'homme, un tableau de balanite érosive et synéchiante et, chez la femme, des lésions érosives post bulleuses responsables de brûlures et de dyspareunie. A un stade avancé, des brides vulvaires apparaissent  ADDIN EN.CITE Hardy1971850512017410451971NovBenign mucous membrane pemphigoid467-75Hardy, K. M.Perry, H. O.Pingree, G. C.Kirby, T. J., Jr.Arch DermatolAgedAnus DiseasesBlindness/etiologyConjunctivaEsophageal DiseasesEye DiseasesFemaleGenital Diseases, FemaleGenital Diseases, MaleGlucocorticoids/therapeutic useHumansLaryngeal DiseasesMaleNose DiseasesPharyngeal DiseasesRetrospective Studies*Skin Diseases/complications/diagnosis/drug therapy/etiologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=5120174[22].
L'atteinte oesophagienne, rare (4 %), s’accompagne souvent de lésions du tractus aérodigestif. Les lésions ulcérées peuvent aboutir à une sténose oesophagienne  ADDIN EN.CITE Ahmed198684035168972521986MarCicatricial pemphigoid90-6Ahmed, A. R.Hombal, S. M.Int J DermatolAdolescentAdrenal Cortex Hormones/therapeutic useAge FactorsAgedFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMiddle AgedMucous Membrane/pathologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/drug therapy/immunology/*pathologyPemphigoid, Bullous/pathologyPrednisone/therapeutic useSex FactorsSkin Diseases, Vesiculobullous/*pathologySteroids/therapeutic useSulfones/therapeutic usehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3516897[23].
Les lésions cutanées sont observées dans 25 % des cas. Généralement peu nombreuses, à type d'érosions chroniques, elles mesurent de quelques mm à plusieurs cm de diamètre. On note la présence de grains de milium et de cicatrices atrophiques déprimées. Elles prédominent à la tête et au cou, voire au thorax. L'atteinte du cuir chevelu évolue vers une alopécie cicatricielle.
Autres formes cliniques
La PC se présente le plus souvent sous forme d'une dermatose avec atteintes muqueuses multiples inconstamment associées à de rares lésions cutanées. Mais il existe des formes avec atteinte d'une seule muqueuse, en particulier les formes avec atteinte buccale (généralement à type de gingivite érosive) ou oculaire isolées. Elles évoluent habituellement sur un mode chronique monosymptomatique.
La PC peut être paranéoplasique notamment lorsqu’elle est associée aux auto-anticorps anti-laminine-5. Il existe alors un risque augmenté de néoplasie solides, qui justifie des examens morphologiques complets  ADDIN EN.CITE Egan2003870127923048232003MayAnti-epiligrin cicatricial pemphigoid: clinical findings, immunopathogenesis, and significant associations177-86Dermatology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA. tonyeganderm@ericom.netEgan, C. A.Lazarova, Z.Darling, T. N.Yee, C.Yancey, K. B.Medicine (Baltimore)AdultAgedAged, 80 and overAutoantibodies/*immunologyBiopsyCell Adhesion Molecules/*immunologyCohort StudiesFemaleFluorescent Antibody Technique, IndirectHumansImmunoblottingImmunoglobulin G/*immunologyImmunohistochemistryLaminin/immunologyMaleMiddle AgedNeoplasms/*complicationsPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*complications/*immunologyPrecipitin Tests/methodsSkin/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12792304[24].
Décrite initialement par Brunsting et Perry, la PC cutanée pure se manifeste par une atteinte cutanée exclusive à type de bulles et/ou d'érosions touchant la tête et le cou, à évolution cicatricielle avec souvent une alopécie cicatricielle  ADDIN EN.CITE Lazarova20018801158023210112001OctIgG autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid recognize the G domain of the laminin 5 alpha-subunit100-5Dermatology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20892-1908, USA.Lazarova, Z.Yee, C.Lazar, J.Yancey, K. B.Clin ImmunolAutoantibodies/*immunologyAutoantigens/immunologyAutoimmune Diseases/*immunologyCell Adhesion Molecules/*immunologyHumansImmunoblottingImmunoglobulin G/*immunologyLaminin/chemistry/genetics/*immunologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunologyProtein Structure, TertiaryRecombinant Fusion Proteins/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11580232[25].

Examens complémentaires
Histopathologie
La bulle cutanée ou muqueuse, est sous-épidermique sans acantholyse, ni nécrose du toit indifférenciable de celle de la pemphigoïde bulleuse. Le plancher de la bulle est le siège d’un infiltrat de polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles. La mise en évidence du clivage ne peut se faire que si la biopsie porte sur une zone bulleuse et non érosive.
L’examen anatomopathologique standard doit être confirmé par l’immunopathologie, qu’il s’agisse d’immunofluorescence cutanée directe ou indirecte. La facilité du prélèvement est corrélée à l’atteinte de plusieurs muqueuses ou à l’existence d’une atteinte cutanée. Les prélèvements doivent parfois être répétés avec prudence, afin de limiter les rançons cicatricielles sur des muqueuses fragiles. Le risque d’exacerbation de la maladie inflammatoire ou de fibrose excessive doit être pris en compte.

Immunopathologie
L'immunofluorescence cutanée directe (IFD) est l’examen de référence qui permet de confirmer formellement le diagnostic. S’agissant d’une maladie orpheline, aucun critère diagnostique n’est validé mais la conférence de consensus de 2002 a souligné le caractère primordial de cet examen  ADDIN EN.CITE Chan2002101190298813832002MarThe first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators370-9Department of Dermatology, Northwestern University Medical School, 675 N St Clair St, Suite 19-150, Chicago, IL 60611, USA. larrychan@northwestern.eduChan, L. S.Ahmed, A. R.Anhalt, G. J.Bernauer, W.Cooper, K. D.Elder, M. J.Fine, J. D.Foster, C. S.Ghohestani, R.Hashimoto, T.Hoang-Xuan, T.Kirtschig, G.Korman, N. J.Lightman, S.Lozada-Nur, F.Marinkovich, M. P.Mondino, B. J.Prost-Squarcioni, C.Rogers, R. S., 3rdSetterfield, J. F.West, D. P.Wojnarowska, F.Woodley, D. T.Yancey, K. B.Zillikens, D.Zone, J. J.Arch DermatolHumansInternational CooperationPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*diagnosis/*drugtherapy/etiology/pathologyPrognosisTerminology as Topichttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11902988[12]. L’IFD réalisée sur biopsie de peau ou de muqueuse périlésionnelle montre des dépôts linéaires, continus d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale, souvent associés à de l'IgA. Elle est plus souvent positive sur les biopsies de muqueuse que de peau. Elle permet dans la grande majorité des cas d'éliminer, dans les formes muqueuses pures, un pemphigus vulgaire, un érythème polymorphe, un lichen plan, des balanites ou vulvites synéchiantes non auto-immunes  ADDIN EN.CITE Leonard1988890328000111821988FebImmunofluorescent studies in ocular cicatricial pemphigoid209-17Department of Dermatology, St. Mary's Hospital, London, U.K.Leonard, J. N.Hobday, C. M.Haffenden, G. P.Griffiths, C. E.Powles, A. V.Wright, P.Fry, L.Br J DermatolAdultAgedAged, 80 and overBasement Membrane/immunologyConjunctiva/*immunologyConjunctivitis/etiology/*immunologyFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunoglobulins/*analysisMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/complications/*immunologySkin Diseases, Vesiculobullous/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3280001Smith1993780840953410141993OctIdentification of a basement membrane zone antigen reactive with circulating IgA antibody in ocular cicatricial pemphigoid619-23Department of Internal Medicine, Veterans Affair Medical Center, Salt Lake City, Utah.Smith, E. P.Taylor, T. B.Meyer, L. J.Zone, J. J.J Invest DermatolAntibodies, Anti-Idiotypic/analysis/*immunologyAutoantigens/*immunologyBasement Membrane/*immunologyBlotting, WesternEpidermis/immunologyEye Diseases/blood/*immunologyFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunoglobulin A/*immunologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8409534[10, 26].
L'IFI sur un substrat épithélial intact décèle des auto-anticorps circulants de type IgG et/ou IgA dans 20 % des cas. En IFI sur peau clivée, les anticorps sont fixés le plus souvent sur le toit, mais aussi parfois au plancher de la zone de clivage  ADDIN EN.CITE Murakami199891096518271711998MayAnalysis of antigens targeted by circulating IgG and IgA autoantibodies in 50 patients with cicatricial pemphigoid39-44Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.Murakami, H.Nishioka, S.Setterfield, J.Bhogal, B. S.Black, M. M.Zillikens, D.Yancey, K. B.Balding, S. D.Giudice, G. J.Diaz, L. A.Nishikawa, T.Kiyokawa, C.Hashimoto, T.J Dermatol SciAnimalsAutoantibodies/*immunologyAutoantigens/*analysis/*immunologyFluorescent Antibody Technique, IndirectHumansImmunoblottingImmunoglobulin A/*immunologyImmunoglobulin G/*immunologyMicePemphigoid, Benign Mucous Membrane/*immunology/metabolismPrecipitin TestsRecombinant Fusion Proteins/metabolismSkin/chemistryTissue Extracts/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9651827Nie1999920998980511221999FebIgA antibodies of cicatricial pemphigoid sera specifically react with C-terminus of BP180254-5Nie, Z.Hashimoto, T.J Invest DermatolAmino Acids/analysisAntibodies, Anti-Idiotypic/*immunologyAntigen-Antibody ReactionsAutoantigens/blood/*immunologyHumansNon-Fibrillar CollagensPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*immunologyPemphigoid, Bullous/blood/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9989805[27, 28].
D’autres techniques immunopathologiques qui ne sont pas réalisées en routine permettent un diagnostic différentiel de certitude avec une épidermolyse bulleuse acquise :
l’immunotransfert retrouve une réactivité sur extrait épidermique avec une protéine de 180kDa le plus souvent correspondant à l’antigène 2 de la pemphigoïde bulleuse ;
l’immunomicroscopie électronique met en évidence des dépôts épais d’anticorps au niveau de la lamina lucida et de la lamina densa.
Evaluation du retentissement psychologique et physique
La PC évolue par poussées évolutives sur un fond chronique. La relative discrétion des signes cliniques de l’affection au début associée à une méconnaissance de nombreux médecins ou à la difficulté de réaliser des biopsies de bonne qualité sur une muqueuse fragile entraîne souvent un retard considérable au diagnostic. Tout ceci induit une souffrance physique et psychologique chronique chez de nombreux malades qui ne sont pas diagnostiqués malgré des consultations répétées, des examens multiples et des traitements infructueux.
Le diagnostic porté, il est très important de s’assurer que le patient a bien compris le caractère chronique de l’affection, la nécessité d’une surveillance étroite en milieu spécialisé en particulier pour la prise en charge des atteintes oculaires. Il faut également avertir les patients du caractère contraignant de certains traitements et des délais nécessaires avant d’obtenir la pleine efficacité de certaines molécules (Immunosuppresseurs).
Stratégie de surveillance
La stratégie de surveillance des malades atteints de PC repose sur une prise en charge multidisciplinaire. Une surveillance clinique rapprochée s’impose en début de traitement ou lors des poussées de la maladie afin de dépister au plus tôt une atteinte oculaire débutante. L’ensemble du tégument et toutes les muqueuses y compris génitales doivent être l’objet d’un examen clinique soigneux à la recherche d’érosions, de grains de milium ou de cicatrices. Un examen ophtalmologique systématique sera pratiqué dès le diagnostic posé qu’il existe ou non des signes oculaires fonctionnels ou physiques. En cas d’atteinte oculaire une surveillance ophtalmologique mensuelle est recommandée afin de suivre l’évolution sous traitement. Il convient de pratiquer un nettoyage soigneux des culs de sac conjonctivaux avec l’exérèse ou l’électrolyse très régulière des cils irritants secondaires à l’entropion.
La surveillance des patients est clinique, il n’existe pas d’examen biologique permettant d’évaluer l’évolutivité de la maladie. Le dosage des anticorps anti membrane basale circulants par immunofluorescence indirecte est souvent négatif ou retrouve de très faible taux dont l’évolution n’est pas corrélée à celle de la pemphigoïde.
Les principes du traitement
La pemphigoïde cicatricielle est dominée par la gravité potentielle de l’atteinte oculaire  ADDIN EN.CITE Chan2002101190298813832002MarThe first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators370-9Department of Dermatology, Northwestern University Medical School, 675 N St Clair St, Suite 19-150, Chicago, IL 60611, USA. larrychan@northwestern.eduChan, L. S.Ahmed, A. R.Anhalt, G. J.Bernauer, W.Cooper, K. D.Elder, M. J.Fine, J. D.Foster, C. S.Ghohestani, R.Hashimoto, T.Hoang-Xuan, T.Kirtschig, G.Korman, N. J.Lightman, S.Lozada-Nur, F.Marinkovich, M. P.Mondino, B. J.Prost-Squarcioni, C.Rogers, R. S., 3rdSetterfield, J. F.West, D. P.Wojnarowska, F.Woodley, D. T.Yancey, K. B.Zillikens, D.Zone, J. J.Arch DermatolHumansInternational CooperationPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*diagnosis/*drugtherapy/etiology/pathologyPrognosisTerminology as Topichttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11902988[12]. L’objectif du traitement est la cicatrisation des lésions actives et l’absence d’apparition des nouvelles lésions. Les lésions cicatricielles étaient jusqu’à maintenant considérées irréversibles. L’utilisation grandissante des biothérapies et en particulier de l’étanercept laisse entrevoir actuellement des perspectives prometteuses dans la PC pour réverser la fibrose notamment dans les formes oculaires.
Un traitement d’entretien est envisagé pour éviter les récidives fréquentes dans la maladie. La surveillance clinique est multidisciplinaire car il existe une possibilité de rechute dans un site initialement non atteint ce qui nécessite une éducation du patient pour que des symptômes de rechute l’amène à consulter rapidement dans le centre où il est suivi pour sa maladie. Une prise en charge multidisciplinaire (dermatologique, ophtalmologique +/- ORL +/- stomatologique) est souhaitable tout au long du suivi des patients présentant une pemphigoïde cicatricielle. Un examen ophtalmologique initial (même si il n'existe pas de signes fonctionnels ou physiques oculaires) et régulier permettra de guider le dermatologue dans sa prise en charge thérapeutique
Quels moyens ?
Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés
( Dapsone (Disulone®)
La dapsone constitue dans la majorité des cas de PC le traitement de première intention. Elle est particulièrement indiquée dans les formes peu évolutives à la phase inflammatoire et au début de la maladie. L’utilisation de la dapsone dans la PC n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée, publiée à ce jour. Les données disponibles font état d’une réponse complète par monothérapie par dapsone dans environ 50% des cas et une amélioration significative chez 80 % des malades. Les posologies utilisés sont de 100 à 150 mg par jour pendant une période de 3 à 6 mois avec un traitement d’entretien correspondant à 75% de la posologie d’attaque de durée très variable selon les patients (niveau 4) L’efficacité est observée sur la composante inflammatoire oculaire et surtout sur l’atteinte endobuccale  ADDIN EN.CITE Fern199227016229427661992JunDapsone therapy for the acute inflammatory phase of ocular pemphigoid332-5Tennent Institute of Ophthalmology, Western Infirmary, Glasgow.Fern, A. I.Jay, J. L.Young, H.MacKie, R.Br J OphthalmolAdultAgedConjunctiva/pathologyConjunctivitis/drug therapy/etiologyDapsone/*therapeutic useDose-Response Relationship, DrugEye Diseases/*drug therapyFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/complications/*drug therapy/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1622942Matthews198998026757484811989SummerThe management of intransigent desquamative gingivitis with Dapsone41-3Matthews, R. W.Pinkney, R. C.Scully, C.Ann DentAdultAgedConsumer SatisfactionDapsone/adverse effects/*therapeutic useFemaleGingivitis/*drug therapyHumansLichen Planus/*drug therapyMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/*drug therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2675748Ciarrocca1999600104684588821999AugA retrospective study of the management of oral mucous membrane pemphigoid with dapsone159-63Department of Oral Medicine, School of Dental Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia 19104, USA.Ciarrocca, K. N.Greenberg, M. S.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol EndodAdministration, TopicalAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/administration & dosage/therapeutic useAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/administration & dosage/adverseeffects/*therapeutic useDapsone/administration & dosage/adverse effects/*therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluocinonide/administration & dosage/therapeutic useFluorescent Antibody Technique, DirectGlucocorticoids/administration & dosage/therapeutic useHumansMaleMiddle AgedMouth Diseases/diagnosis/*drug therapy/pathologyMouth Mucosa/*drug effectsPemphigoid, Benign Mucous Membrane/diagnosis/*drug therapy/pathologyRemission InductionRetrospective StudiesTreatment Outcomehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10468458Rogers19822407037880621982FebTreatment of cicatricial (benign mucous membrane) pemphigoid with dapsone215-23Rogers, R. S., 3rdSeehafer, J. R.Perry, H. O.J Am Acad DermatolAdultAge FactorsAgedDapsone/adverse effects/*therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/*drug therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7037880[29-32]. Après avoir éliminé un déficit en G6PD, la surveillance du traitement nécessite la réalisation d’un hémogramme avec dosage de methémoglobinémie toutes les semaines pendant le premier mois puis une fois par mois pendant 6 mois. Il s’agit de prévenir le risque d’accident immunoallergique avec agranulocytose en début de traitement. En pratique, un taux de methémoglobine allant jusqu’à 7% est acceptable.
(Sulfasalazine (Salazopyrine®)
Le mode d’action de la sulfasalazine dans la PC n’est pas précisément connu et repose probablement sur un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur combinés. Elle est efficace sur la composante inflammatoire douloureuse dans plus de 50% des cas pour des posologies de 1 g/j dans un délai de 1 à 2 mois sans effet secondaire notable  ADDIN EN.CITE Elder199630087592688061996JunSulphapyridine--a new agent for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid549-52Moorfields Eye Hospital, London.Elder, M. J.Leonard, J.Dart, J. K.Br J OphthalmolAdministration, OralAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/*therapeutic useConjunctivitis/*drug therapy/etiologyFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*complicationsProspective StudiesSulfapyridine/adverse effects/*therapeutic usehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8759268Thornhill20004601088614514312000JulAn open clinical trial of sulphamethoxypyridazine in the treatment of mucous membrane pemphigoid117-26The Department of Oral Medicine, St Bartholomew's and the Royal London School of Medicine and Dentistry, Turner Street, London E1 2AD, U.K. m.h.thornhill@mds.gmw.ac.ukThornhill, M.Pemberton, M.Buchanan, J.Theaker, E.Br J DermatolAgedAnti-Infective Agents/*therapeutic useDrug Hypersensitivity/etiologyFemaleHemolysis/drug effectsHumansMaleMiddle AgedMouth Diseases/*drug therapy/pathologyMouth MucosaPain MeasurementPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapy/pathologyProspective StudiesSulfamethoxypyridazine/*therapeutic useTreatment Outcomehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10886145[33, 34]. Elle peut être proposée aux PC oculaires intolérantes à la dapsone avec des posologies supérieures allant de 2,5 à 4 g/j (niveau 4)
( Corticoïdes
La PC est une maladie évoluant par poussées, entrecoupées de phases de rémission spontanée. Les corticoïdes peuvent être utiles dans les formes à début très inflammatoire. Ils permettent une amélioration plus rapide des symptômes en attendant l’efficacité des autres traitements associés dapsone ou immunosuppresseurs. On utilise généralement la prednisone à 0.5 mg/kg/J (Cortancyl®). Ils sont également préconisés dans les formes muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital (atteinte ORL, digestives sévères). On utilise alors la prednisone à fortes doses (1 à 1.5 mg/kg/J) ou les assauts cortisonés (niveau 4)
Cyclines
Les cyclines ont été utilisées avec succès dans le traitement de la PC avec une réduction notable des douleurs oropharyngées (36,37) (Niveau 4)

Immunosuppresseurs

( Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide (Endoxan®) est l’immunosuppresseur de référence dans le traitement de la PC. Il s’agit d’un agent alkylant qui inhibe le nombre et la fonction des lymphocytes T et B et donc la production d’autoanticorps. Son utilisation dans la PC est à réserver aux formes avec atteinte oculaire préoccupante pouvant conduire rapidement à une cécité ou aux formes muqueuses graves ayant résisté aux autres thérapeutiques  ADDIN EN.CITE Foster1986830Foster, C. S.1986Cicatricial pemphigoidTrans Am Ophthalmol Soc84527-663[20]. Certaines études recommandent l’utilisation du cyclophosphamide per os en association à la Disulone en première ligne de traitement  ADDIN EN.CITE Tauber199118020550221031991MaySystemic chemotherapy for ocular cicatricial pemphigoid185-95Immunology Service, Massachusetts Eye & Ear Infirmary, Harvard Medical School, Boston.Tauber, J.Sainz de la Maza, M.Foster, C. S.CorneaAdultAgedAged, 80 and overAutoimmune Diseases/drug therapy/pathologyAzathioprine/adverse effects/*therapeutic useConjunctivitis/*drug therapy/pathologyCyclophosphamide/adverse effects/*therapeutic useDapsone/adverse effects/*therapeutic useFemaleFollow-Up StudiesHumansLongitudinal StudiesMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapy/pathologyPrognosisRetrospective Studieshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2055022Bohn19993401058306314131999SepSuccessful treatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with a combination of plasma exchange and cyclophosphamide536-40Departments of Dermatology and Haemoimmunotherapy, Vascular and Renal Diseases, Malmo University Hospital, S-205 02 Malmo, Sweden. jorg.bohn@malmo.mail.telia.comBohn, J.Jonsson, S.Holst, R.Br J DermatolCyclophosphamide/*therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/*therapeutic useMiddle AgedMouth Diseases/*therapyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*therapy*Plasma Exchangehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10583063[38, 39]. D’autres soulignent l’intérêt des assauts intraveineux  ADDIN EN.CITE Musette20016301117668013712001JanTreatment of cicatricial pemphigoid with pulse intravenous cyclophosphamide101-2Musette, P.Pascal, F.Hoang-Xuan, T.Heller, M.Lok, C.Deboise, A.Dubertret, L.Prost, C.Arch DermatolAdultAgedAged, 80 and overCyclophosphamide/*administration & dosageFemaleHumansImmunosuppressive Agents/*administration & dosageInjections, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapyPulse Therapy, DrugRetrospective StudiesTreatment Outcomehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11176680[40].
( Mycophénolate mofétil (CellCept®)
Le mycophénolate mofétil (MMF) est un inhibiteur non compétitif de l'inosine monophosphate deshydrogénase. Il interfère avec la biosynthèse de novo des purines et bloque sélectivement la prolifération des lymphocytes B et T. Le mécanisme d'action est retardé et le MMF nécessite 6 à 8 semaines de traitement pour être pleinement efficace. Il est utile dans les formes plurimuqueuses de PC ou dans les atteintes buccales réfractaires à la dapsone  ADDIN EN.CITE Megahed2001620114641884522001AugTreatment of cicatricial pemphigoid with mycophenolate mofetil as a steroid-sparing agent256-9Department of Dermatology, University of Heinrich Heine, Dusseldorf, Germany. megahed@uni-duesseldorf.deMegahed, M.Schmiedeberg, S.Becker, J.Ruzicka, T.J Am Acad DermatolAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/*therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/*therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/analogs & derivatives/*therapeutic usePemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapy/pathologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11464188Ingen-Housz-Oro2005350Ingen-Housz-Oro, S.Prost-Squarcioni, C.Pascal, F.Doan, S.Brette, M. D.Bachelez, H.Dubertret, L.2005Pemphigoïde cicatricielle : traitement par mycophénolate mofétilAnn Dermatol Venereol132113-6Jan15746600Administration, OralAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/therapeutic useDapsone/therapeutic useDermatologic Agents/administration & dosage/*therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/*analogs &derivatives/*therapeutic usePemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapyQuality of LifeRetrospective StudiesTreatment Outcomehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15746600Service de Dermatologie I, Hopital Saint-Louis, Paris. saskia.oro@ch-argenteuil.fr[41, 42]. Dans les formes avec atteinte oculaire, il n’est envisagé que dans les formes peu évolutives  ADDIN EN.CITE Reis1998650988812921351998Nov[Mycophenolatemofetil in ocular immunological disorders. A survey of the literature with 3 case reports]257-61Augenklinik, Heinrich-Heine-Universitat Dusseldorf.Reis, A.Reinhard, T.Sundmacher, R.Althaus, C.Voiculescu, A.Kutkuhn, B.Klin Monatsbl AugenheilkdCorneal TransplantationCyclosporine/therapeutic useDrug Hypersensitivity/immunologyEye Diseases/drug therapy/*immunologyFemaleHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMycophenolic Acid/*analogs & derivatives/therapeutic usePemphigoid, Benign Mucous Membrane/drug therapy/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9888129[43].
( Immunoglobulines intraveineuses
Les immunoglobulines intraveineuses (IGIV) ont un effet immunomodulateur qui paraît prometteur dans la prise en charge des PC. Leur efficacité a été démontrée tant dans les formes oculaires peu évolutives à type de conjonctivite érythémateuse  ADDIN EN.CITE Foster199917010571350106111999NovIntravenous immunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid: a preliminary study2136-43Uveitis and Immunology Service, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Harvard Medical School, Boston 02114, USA. fosters@helix.mgh.harvard.eduFoster, C. S.Ahmed, A. R.OphthalmologyAge of OnsetAgedAged, 80 and overAntigens, CD/immunologyChronic DiseaseConjunctiva/pathologyConjunctivitis/*drug therapy/immunology/pathologyFemaleFibrosisHumansImmunoglobulins, Intravenous/*therapeutic useIntegrin beta4Integrins/immunologyMaleMiddle AgedMouth Mucosa/pathologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapy/immunology/pathologyTreatment OutcomeVisual Acuityhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10571350Ahmed2003201292539513982003AugConsensus statement on the use of intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of autoimmune mucocutaneous blistering diseases1051-9Department of Dermatology and Oral Medicine, Harvard Medical School and Harvard School of Dental Medicine, Boston, Mass. 02115, USA. razzaque_ahmed@hms.harvard.eduAhmed, A. R.Dahl, M. V.Arch DermatolChemistry, Pharmaceutical/standards*ConsensusHumansImmunoglobulins, Intravenous/pharmacology/standards/*therapeutic usePhysician's Practice Patterns/standardsSkin Diseases, Vesiculobullous/*drug therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12925395Sami20041401523414011172004JulIntravenous immunoglobulin therapy in patients with ocular-cicatricial pemphigoid: a long-term follow-up1380-2Department of Oral Medicine, Harvard School of Dental Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA.Sami, N.Letko, E.Androudi, S.Daoud, Y.Foster, C. S.Ahmed, A. R.OphthalmologyAgedAutoimmune Diseases/*drug therapyConjunctivitis/*drug therapyFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulins, Intravenous/*therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapyProspective StudiesTreatment OutcomeVisual Acuityhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15234140[44-46] que dans les atteintes sévères avec conjonctivite synéchiante, symblépharon ou opacification cornéenne  ADDIN EN.CITE Letko2000670111486012122000AugInfluence of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of anti-beta 4 antibodies in ocular cicatricial pemphigoid. A correlation with disease activity. A preliminary study646-54Department of Ophthalmology, Uveitis and Immunology Service, The Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.Letko, E.Bhol, K.Foster, S. C.Ahmed, R. A.Curr Eye ResAgedAnimalsAntibodies/*bloodAntigens, CD/*immunologyCattleEye Diseases/blood/*immunology/physiopathologyFemaleHumansImmunoblotting*Immunoglobulins, IntravenousIntegrin beta4MaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/blood/*drugtherapy/*immunology/physiopathologySeverity of Illness IndexTetanus Toxoid/immunologyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11148601Sami20041401523414011172004JulIntravenous immunoglobulin therapy in patients with ocular-cicatricial pemphigoid: a long-term follow-up1380-2Department of Oral Medicine, Harvard School of Dental Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA.Sami, N.Letko, E.Androudi, S.Daoud, Y.Foster, C. S.Ahmed, A. R.OphthalmologyAgedAutoimmune Diseases/*drug therapyConjunctivitis/*drug therapyFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulins, Intravenous/*therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapyProspective StudiesTreatment OutcomeVisual Acuityhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15234140[46, 47].
( Anti TNF±
Les anti TNF±, avec notamment l etanercept ont une place qui reste à déterminer pour la prise en charge des atteintes oculaires menaçant le pronostic visuel. Aucune étude prospective n est à ce jour disponible, néanmoins les données illustrées par plusieurs cas rapportés laissent entrevoir des perspectives prometteuses  ADDIN EN.CITE Sacher2002530117569564612002JanTreatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with the tumor necrosis factor alpha antagonist etanercept113-5Department of Dermatology, University of Cologne, Germany.Sacher, C.Rubbert, A.Konig, C.Scharffetter-Kochanek, K.Krieg, T.Hunzelmann, N.J Am Acad DermatolAgedFemaleHumansImmunoglobulin G/*therapeutic useImmunologic Factors/*therapeutic useMouth Diseases/*drug therapy/pathologyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapy/pathologyReceptors, Tumor Necrosis Factor/*therapeutic useRecurrence/prevention & controlhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11756956Canizares200654017116836142112006NovSuccessful treatment of mucous membrane pemphigoid with etanercept in 3 patients1457-61Division of Dermatology, Department of Ophthalmology, Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA.Canizares, M. J.Smith, D. I.Conners, M. S.Maverick, K. J.Heffernan, M. P.Arch DermatolConjunctival Diseases/complications/diagnosis/drug therapy/pathologyDiagnosis, DifferentialFemaleHumansImmunoglobulin G/administration & dosage/*therapeutic useImmunologic Factors/administration & dosage/*therapeutic useInjections, SubcutaneousMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/complications/diagnosis/*drugtherapy/pathologyReceptors, Tumor Necrosis Factor/administration & dosage/*therapeutic useSeverity of Illness IndexTumor Necrosis Factor-alpha/*antagonists & inhibitorshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17116836Prey2007550172250208712007Treatment of ocular cicatricial pemphigoid with the tumour necrosis factor alpha antagonist etanercept74-5Prey, S.Robert, P. Y.Drouet, M.Sparsa, A.Roux, C.Bonnetblanc, J. M.Bedane, C.Acta Derm VenereolAged, 80 and overEye Diseases/diagnosis/*drug therapyFemaleHumansImmunoglobulin G/*therapeutic useImmunosuppressive Agents/*therapeutic usePemphigoid, Benign Mucous Membrane/diagnosis/*drug therapyReceptors, Tumor Necrosis Factor/*therapeutic useTreatment OutcomeTumor Necrosis Factor-alpha/antagonists & inhibitorshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17225020[48-50]. La réponse inflammatoire à la synthèse des autoanticorps de la PC est responsable d une expression accrue de cytokines parmi lesquelles le TNF±, retrouvé à des taux importants dans le sérum des patients atteints  ADDIN EN.CITE D'Auria19991000101881431211999JanIncreased serum IL-6, TNF-alpha and IL-10 levels in patients with bullous pemphigoid: relationships with disease activity11-5Laboratory of Clinical Pathology, Institute S. Gallicano IRCCS, Rome, Italy.D'Auria, L.Mussi, A.Bonifati, C.Mastroianni, A.Giacalone, B.Ameglio, F.J Eur Acad Dermatol VenereolAdultAgedAged, 80 and overC-Reactive Protein/metabolismCytokines/*bloodE-Selectin/bloodFemaleHumansInterleukin-10/bloodInterleukin-6/bloodMaleMiddle AgedPemphigoid, Bullous/*blood/pathologySeverity of Illness IndexSkin/metabolism/pathologyTumor Necrosis Factor-alpha/metabolismhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10188143[51]. Son rôle profibrosant est maintenant clairement établi, aussi le recours à l’etanercept répond à un rationnel physiopathologique pertinent dans cette maladie. Une étude rétrospective récente de 8 patients souligne des délais d’efficacité très rapides sur la composante inflammatoire, avec une véritable amélioration de la fibrose  ADDIN EN.CITE Doffoel-Hantz20081010Doffoel-Hantz,V.Robert, P. Y.Livideanu, C.Droitcourt, C.Sparsa, A.Drouet, M.Paul, C.Bonnetblanc, J. M.Bédane, C.2008Evaluation de l'efficacité de l'etanercept dans le traitement de la pemphigoïde cicatricielle oculaire.Ann Dermatol Venereol135P180[52].
( Rituximab (Mabthéra®)
Les données concernant l’utilisation de cet anticorps monoclonal anti-CD20 sont peu nombreuses. Son rationnel d’utilisation repose sur le blocage sélectif des lymphocytes B, limitant la synthèse des autoanticorps. Il doit être réservé aux formes oculaires sévères réfractaires aux traitements plus conventionnels  ADDIN EN.CITE Schmidt2006410167161503142006JulRituximab in refractory autoimmune bullous diseases503-8Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany. schmidt_e@klinik.uni-wuerzburg.deSchmidt, E.Hunzelmann, N.Zillikens, D.Brocker, E. B.Goebeler, M.Clin Exp DermatolAntibodies, Monoclonal/adverse effects/*therapeutic useAutoantibodies/bloodAutoimmune Diseases/*drug therapyEpidermolysis Bullosa Acquisita/drug therapyHumansImmunologic Factors/adverse effects/*therapeutic usePemphigoid, Bullous/drug therapyPemphigus/drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/*drug therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16716150Schmidt2008420182708593412008FebRituximab in treatment-resistant autoimmune blistering skin disorders56-64Department of Dermatology, University of Wurzburg, Josef-Schneider-Str. 2, 97080, Wurzburg, Germany, schmidt_e@klinik.uni-wuerzburg.de.Schmidt, E.Brocker, E. B.Goebeler, M.Clin Rev Allergy Immunolhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18270859[53, 54].

Traitements locaux
La prise en charge des PC repose également sur un certain nombre de traitements locaux qui peuvent être suffisants dans des formes limitées de la maladie ou qui sont destinés à améliorer le confort des malades et à limiter l’évolution inflammatoire de la maladie en particulier au niveau ophtalmologique.
Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale
Le risque de surinfection entraînant une poussée de la maladie implique une hygiène très rigoureuse au niveau de la cavité buccale. On proposera au patient des bains de bouche antiseptiques dilués en fonction de la tolérance après chaque repas. Si l’alimentation est rendue difficile par les douleurs endobuccales, une anesthésie locale peut tout à fait être envisagée par l’utilisation de sprays ou de gels de lidocaïne ou l’utilisation de bains de bouche à visée antalgique. Dans les formes très limitées de la maladie ou en complément de traitements généraux, une corticothérapie locale peut être proposée sous la forme de glossettes de betaméthasone (Betnéval buccal®). L’hygiène des prothèses dentaires doit également être très rigoureuse.
Traitements locaux au niveau oculaire
Un suivi ophtalmologique très régulier est indispensable même si l’évaluation de l’inflammation conjonctivale doit être réalisée à chaque consultation dermatologique. Les soins locaux sont importants et visent à diminuer les facteurs d’irritation conjonctivale. Des larmes artificielles sont utiles aux premiers signes de sécheresse oculaire ainsi que la vérification et la reperméabilisation des orifices lacrymaux. Au stade de blépharoconjonctivite, une hygiène rigoureuse des culs de sac conjonctivaux doit être observée en s’aidant éventuellement de collyres antiseptiques ou antibiotiques. Les collyres à base de vitamine A permettent d’améliorer la trophicité de la conjonctive. L’exérèse régulière des cils sur les entropions limite l’irritation locale et soulage les patients. Les corticoïdes topiques sont inefficaces, voire dangereux dans la PC oculaire. Des injections intralésionnelles sous conjonctivales d’immunomodulateurs (interféron alpha-2-b) ou d’antimitotiques (mitomycine C) ont été proposées et font l’objet d’évaluations actuellement  ADDIN EN.CITE Gillies1996480897670880101996OctLocal interferon alfa-2b for ocular cicatricial pemphigoid927Gillies, M.Francis, I.McCluskey, P.Wakefield, D.Br J OphthalmolAgedAged, 80 and overFemaleHumansInjectionsInterferon Alfa-2b/*therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigoid, Benign Mucous Membrane/*drug therapyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8976708[55]. 

Quelle stratégie thérapeutique ?
Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2)
La dapsone constitue le traitement de première intention de la PC sans atteinte oculaire. En cas d’échec, de mauvaise tolérance ou d’efficacité insuffisante de la dapsone, une association avec les cyclines ou un remplacement de la dapsone par la sulfasalazine peut être proposé. La corticothérapie générale pourra être utilisée de manière très ponctuelle lors de poussées inflammatoires. Les immunosuppresseurs ne sont pas utilisés en première intention et seront réservés aux formes résistantes. On peut alors utiliser le cyclophosphamide per os ou le mycophenolate mofétil qui est parfois mieux toléré sur le plan hématologique chez des sujets âgés.
Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3)
L’importance et la sévérité de l’atteinte oculaire conditionne la stratégie thérapeutique. Le schéma thérapeutique que l’on peut proposer pour les atteintes débutantes (grade 1 à 2 de Foster), caractérisées par une conjonctivite simple est tout à fait superposable au traitement des formes sans atteinte oculaire. Il faut toutefois avertir les patients de la nécessité de consulter en urgence en cas de poussée oculaire aigüe pouvant survenir à tout moment et évoluer rapidement vers des ulcérations conjonctivales. Ces épisodes aigus de même qu’une évolution synéchiante rapide impliquent le recours aux immunosuppresseurs et en particulier au cyclophosphamide. Une corticothérapie générale sera associée en début de traitement (prednisone 1mg/kg/jour). La place des autres immunosuppresseurs est en cours d’évaluation actuellement. En cas d’efficacité insuffisante du cyclophosphamide, les immunoglobulines intraveineuses, l’etanercept ou le rituximab peuvent être proposées.
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 Pemphigus
Généralités
Le pemphigus est une maladie bulleuse rare qui se présente cliniquement par des bulles flasques et des érosions touchant la peau et les muqueuses. Son incidence est variable selon les auteurs (de 1 à 16 nouveaux cas par million d’habitants et par an  ADDIN EN.CITE Pisanti19741117Pisanti, S.Sharav, Y.Kaufman, E.Posner, L. N.Pemphigus vulgaris: incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesionOral Surg Oral Med Oral PatholOral Surg Oral Med Oral Pathol382-7383AdultAge FactorsAgedEthnic GroupsFemaleHumansIsrael/ethnologyJewsMaleMiddle AgedMouth Diseases/ epidemiologyPemphigus/ epidemiologySex Factors1974Sep0030-4220 (Print) 0030-4220 (Linking)4528670Chams-Davatchi20052217Chams-Davatchi, C.Valikhani, M.Daneshpazhooh, M.Esmaili, N.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhiani, M.Ghodsi, Z.Mortazavi, H.Naraghi, Z.Tehran University for Medical Sciences, Department of Dermatology, Pemphigus Research Unit, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netPemphigus: analysis of 1209 casesInt J DermatolInt J Dermatol470-6446AdolescentAdrenal Cortex Hormones/therapeutic useAdultAge of OnsetAgedAged, 80 and overAzathioprine/therapeutic useChild, PreschoolFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useIran/epidemiologyMaleMiddle AgedPemphigus/complications/diagnosis/drug therapy/ epidemiologyProspective StudiesSex Distribution2005Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)15941433(1, 2)). C’est une maladie chronique qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Elle atteint avec prédilection les sujets d’âge moyen (50-60 ans  ADDIN EN.CITE Lever19533317Lever, W. F.PemphigusMedicine (Baltimore)Medicine (Baltimore)1-123321PemphigusPemphigus1953Feb0025-7974 (Print) 0025-7974 (Linking)13024494(3)) avec un sexe ratio équivalent à 1. Le pemphigus atteint toutes les races mais il semble exister une association avec certains antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II, qui correspond aux molécules impliquées dans la réponse immune  ADDIN EN.CITE Tron20054417Tron, F.Gilbert, D.Mouquet, H.Joly, P.Drouot, L.Makni, S.Masmoudi, H.Charron, D.Zitouni, M.Loiseau, P.Ben Ayed, M.Unite INSERM 519 - IFRMP 23, Hopital Charles Nicolle, Faculte Mixte de Medecine et de Pharmacie, 22, Boulevard Gambetta, 76183 Rouen Cedex, France. francois.tron@chu-rouen.frGenetic factors in pemphigusJ AutoimmunJ Autoimmun319-28244AllelesCytoskeletal Proteins/genetics/immunologyDesmoglein 1DesmogleinsDesmoplakinsFemaleGenetic Predisposition to Disease/epidemiologyHLA Antigens/ genetics/immunologyHistocompatibility Antigens Class II/ genetics/immunologyHumansMalePemphigus/epidemiology/ genetics/immunologyQuantitative Trait Loci/ genetics/immunology2005Jun0896-8411 (Print) 0896-8411 (Linking)15869862(4).

Il s'agit d'une maladie auto-immune acquise spécifique d'organe, caractérisée par la production d'auto anticorps (IgG) pathogènes dirigés contre des protéines du système de jonction interkératinocytaire (desmosome). Ces autoanticorps sont responsables d'une disjonction des kératinocytes (acantholyse) aboutissant à la formation d'une bulle intra épidermique. Ainsi un clivage intra épidermique est mis en évidence lors de l'analyse histologique de la biopsie cutanée.

Les mécanismes de dérégulation immunitaire et d’auto-immunité sont complexes et incomplètement compris et, les lymphocytes T spécifiques d’antigènes sont également impliqués dans la pathogénie du pemphigus  ADDIN EN.CITE Hertl20065517Hertl, M.Eming, R.Veldman, C.Department of Dermatology and Allergology, Philipps University, Marburg, Germany. hertl@med.uni-marburg.deT cell control in autoimmune bullous skin disordersJ Clin InvestJ Clin Invest1159-661165AnimalsHumansModels, BiologicalModels, MolecularPemphigoid, Bullous/bloodPemphigus/bloodSkin Diseases, Vesiculobullous/ blood/ genetics/ pathologyT-Lymphocytes/metabolism/ pathology2006May0021-9738 (Print) 0021-9738 (Linking)16670756(5).

La classification des pemphigus repose sur l’aspect clinique, le niveau de clivage histologique et l’identification de l’antigène cible des autoanticorps.
On distingue trois formes anatomocliniques  ADDIN EN.CITE Lever19533317Lever, W. F.PemphigusMedicine (Baltimore)Medicine (Baltimore)1-123321PemphigusPemphigus1953Feb0025-7974 (Print) 0025-7974 (Linking)13024494(3)
le pemphigus profond caractérisé par la prédominance de lésions muqueuses, l’existence d’un clivage supra basal et la production d’autoanticorps dirigés contre la desmogléine 3 (Dsg3 – molécule transmembranaire de structure des desmosomes de masse moléculaire de 130 kDa, prédominant dans les couches basales de l’épiderme de la peau et des muqueuses) ;
le pemphigus superficiel caractérisé par la présence exclusive de lésions cutanées, l’existence d’un clivage sous–corné et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1 (masse moléculaire 160 kDa, prédominant dans les couches superficielles de l’épiderme de la peau et absent des muqueuses),
le pemphigus paranéoplasique, forme la plus récemment décrite, caractérisé cliniquement par l’association fréquente à une hémopathie lymphoïde, une image histologique associant un clivage supra basal, des nécroses kératinocytaires et un infiltrat lichénoïde du derme, et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1, la Dsg3 et plusieurs protéines de la famille des plakines (desmoplakine I et II, envoplakine, périplakine et plakoglobine).

Matériel et méthodes
Identification des informations
.
Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Les mots-clé sélectionnés ont été : «pemphigus, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, paraneoplastic pemphigus » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : clinical trial, meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a également été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ». 

Sélection des publications – lecture critique
La sélection des articles a été réalisée selon les recommandations du guide d’analyse de la littérature proposées par l’HAS. Une première sélection a été faite sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié et la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais thérapeutiques ont été privilégiés. Les études prospectives ouvertes et les études rétrospectives sur le traitement du pemphigus ont été également retenues si elles apportaient des informations complémentaires.Une Cochrane review récemment publiée  ADDIN EN.CITE Martin20096617Martin, L. K.Werth, V.Villanueva, E.Segall, J.Murrell, D. F.Department of Dermatology , St George Hospital, Gray St, Kogarah, Sydney, NSW, Australia, 2217.Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceusCochrane Database Syst RevCochrane Database Syst RevCD0062631Glucocorticoids/ therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic usePemphigus/classification/ drug therapyRandomized Controlled Trials as Topic20091469-493X (Electronic) 1361-6137 (Linking)19160272(6) et les données d’un consensus d’experts internationaux sur les définitions des « therapeutic endpoints » au cours du pemphigus  ADDIN EN.CITE Murrell2008222217Murrell, D. F.Dick, S.Ahmed, A. R.Amagai, M.Barnadas, M. A.Borradori, L.Bystryn, J. C.Cianchini, G.Diaz, L.Fivenson, D.Hall, R.Harman, K. E.Hashimoto, T.Hertl, M.Hunzelmann, N.Iranzo, P.Joly, P.Jonkman, M. F.Kitajima, Y.Korman, N. J.Martin, L. K.Mimouni, D.Pandya, A. G.Payne, A. S.Rubenstein, D.Shimizu, H.Sinha, A. A.Sirois, D.Zillikens, D.Werth, V. P.Department of Dermatology at St George Hospital, University of NSW, Sydney, Australia.Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1043-6586HumansPemphigus/ diagnosis/ therapy2008Jun1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)18339444(7) ont également été utilisés.
Diagnostic
Le diagnostic de pemphigus est établi par l’association de plusieurs éléments : la présentation clinique, les données histologiques et les examens immunologiques.
L’évaluation clinique initiale recherche les éléments objectifs nécessaires au diagnostic et permet le dépistage des co-morbidités.
L’interrogatoire des patients recherche les prises médicamenteuses récentes (recueil des médicaments possiblement inducteurs sur 6 à 12 mois, en particulier : IEC, médicaments thiolés, D-pénicillamine, pénicilline…) et précise les antécédents hématologiques, néoplasiques, endocriniens, cardio-vasculaires et infectieux.
L’examen physique précise le type d’atteinte initiale (cutanée, muqueuse), son étendue et la gêne fonctionnelle occasionnée (dysphagie, perte de poids). Il permet d’évaluer le pronostic en fonction de l’âge et de l’état général (poids, BMI, indice de Karnofsky) et de poser les indications thérapeutiques.

Signes cliniques
Pemphigus vulgaire (PV)
Le pemphigus vulgaire (rarement appelé : pemphigus profond) constitue la forme la plus fréquente de pemphigus avec plus de 70% des cas. Il débute le plus souvent par des lésions muqueuses. L'atteinte buccale, faite d'érosions douloureuses, traînantes, pouvant gêner l'alimentation, est plus fréquente que les atteintes génitales et oculaires. La survenue d’une surinfection herpétique n’est pas rare et doit toujours être évoquée en cas d’aggravation des lésions. L'atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses. Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à contenu clair, siégeant en peau non érythémateuse. Fragiles, les bulles laissent rapidement place à des érosions post bulleuses cernées par une collerette épidermique. Il existe un signe de Nikolsky en peau péri bulleuse et parfois en peau saine. Les lésions peuvent être localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu, ainsi qu'au niveau des extrémités. Elles sont habituellement peu ou pas prurigineuses. Des érosions œsophagiennes, laryngées, nasales, vaginales et rectales sont également possibles  ADDIN EN.CITE Hale20017717Hale, E. K.Bystryn, J. C.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University Medical Center, New York 10016, USA.Laryngeal and nasal involvement in pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol609-11444HumansIncidenceLaryngeal Diseases/ complications/ epidemiologyNose Diseases/ complications/ epidemiologyPemphigus/ complicationsRetrospective Studies2001Apr0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)11260534(8). L’atteinte unguéale n’est pas rare  ADDIN EN.CITE Serratos20098817Serratos, B. D.Rashid, R. M.University of Texas Medical School, Houston, Texas, USA.Nail disease in pemphigus vulgarisDermatol Online JDermatol Online J2157AdultAnti-Inflammatory Agents/therapeutic useCandidiasis, Cutaneous/complicationsDiagnosis, DifferentialFemaleFluorescent Antibody Technique, DirectHumansImmunologic Factors/therapeutic useImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMiddle AgedNail Diseases/diagnosis/drug therapy/ etiology/pathologyParonychia/diagnosis/etiologyPemphigus/ complications/drug therapyPrognosisStaphylococcal Infections/complications20091087-2108 (Electronic) 1087-2108 (Linking)19903430(9).
Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par l'évolution végétante des lésions et par leur disposition en regard des grands plis. Il peut se présenter sous deux formes : le pemphigus végétant de type Neumann et le pemphigus végétant de type Hallopeau  ADDIN EN.CITE Becker19939917Becker, B. A.Gaspari, A. A.Department of Dermatology, Strong Memorial Hospital, Rochester, New York.Pemphigus vulgaris and vegetansDermatol ClinDermatol Clin429-52113Autoimmune Diseases/immunology/pathologyFemaleHumansPemphigus/chemically induced/immunology/pathology/therapyPregnancyPregnancy ComplicationsPrognosis1993Jul0733-8635 (Print) 0733-8635 (Linking)8365030(10).
Pemphigus superficiel (PS)
Les pemphigus superficiels, environ 20% des cas, regroupent le pemphigus séborrhéique qui est une forme localisée de la maladie et le pemphigus foliacé sporadique ou endémique (« fogo selvagem ») qui correspond à une forme disséminée. Dans le pemphigus séborrhéique, les bulles, très fugaces, sont remplacées par des lésions squamocroûteuses, parfois prurigineuses, distribuées sur les zones séborrhéiques : thorax, visage, cuir chevelu, région inter scapulaire. Il n'existe habituellement pas d'atteinte muqueuse. Les lésions du visage peuvent simuler un lupus érythémateux ou une dermite séborrhéique. Dans les formes sévères, le tableau clinique est celui d'une érythrodermie desquamative. De rares sous-types de pemphigus superficiel sont également décrits : le pemphigus érythémateux et le pemphigus herpétiforme  ADDIN EN.CITE Dias1999101017Dias, M.dos Santos, A. P.Sousa, J.Maya, M.Herpetiform pemphigusJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol82-5121AgedAged, 80 and overComplement C3/analysisDermatitis Herpetiformis/metabolism/ pathologyFemaleFluorescent Antibody Technique, DirectHumansPemphigus/metabolism/ pathologySkin/chemistry/pathology1999Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)10188168(11).
Pemphigus paranéoplasique
Le pemphigus paranéoplasique, le plus rare et de mauvais pronostic, associe des signes de pemphigus vulgaire, de pemphigoïde bulleuse et d'érythème polymorphe. Les lésions débutent par des érosions buccales traînantes et douloureuses à l’origine d’une dysphagie, avec parfois une atteinte œsophagienne. L'atteinte érosive du versant externe des lèvres est proche de celle observée dans le syndrome de Stevens Johnson. Une atteinte conjonctivale (conjonctivite pseudomembraneuse) et génitale est souvent associée. L'atteinte cutanée est polymorphe : elle peut prendre l'aspect de lésions bulleuses d'érythème polymorphe ou de pemphigoïde bulleuse. Une hémopathie lymphoïde, un thymome ou une maladie de Castelman sont le plus souvent associés à cette forme de pemphigus.
Le traitement du pemphigus paranéoplasique est celui de la néoplasie associée et, des lésions cutanéomuqueuses  ADDIN EN.CITE Anhalt1990111117Anhalt, G. J.Kim, S. C.Stanley, J. R.Korman, N. J.Jabs, D. A.Kory, M.Izumi, H.Ratrie, H., 3rdMutasim, D.Ariss-Abdo, L.et al.,Department of Dermatology, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD 21205.Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasiaN Engl J MedN Engl J Med1729-3532325Acantholysis/immunologyAgedAnimalsAutoantibodies/analysisAutoantigens/isolation & purificationAutoimmune Diseases/ etiologyFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunization, PassiveKeratinocytes/immunologyLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell/complicationsLymphoma, Follicular/complicationsLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/complicationsLymphoma, Non-Hodgkin/complicationsMaleMiceMice, Inbred BALB CMiddle AgedMucous Membrane/pathologyParaneoplastic Syndromes/pathologyPemphigus/ etiology/immunologyThymoma/complicationsThymus Neoplasms/complications1990Dec 200028-4793 (Print) 0028-4793 (Linking)2247105(12).
Pemphigus induit (médicamenteux)
Plusieurs cas de pemphigus induits par un médicament ont été rapportés il y a de nombreuses années dans la littérature  ADDIN EN.CITE Ruocco1982121217Ruocco, V.Pisani, M.Induced pemphigusArch Dermatol ResArch Dermatol Res123-402741-2Antibodies/analysisAntigens/immunologyAutoantibodies/immunologyBurns/complicationsHumansNeoplasms/complicationsPemphigus/ etiology/immunology/pathologyPenicillamine/adverse effectsUltraviolet Rays/adverse effectsViruses/pathogenicity19820340-3696 (Print) 0340-3696 (Linking)7165361(13). Les médicaments inducteurs peuvent être séparés en deux groupes : les médicaments thiolés d’une part (pénicillamine, captopril) qui ne sont plus que rarement prescrits et non thiolés d’autre part (pénicilline, céphalosporine). Les pemphigus médicamenteux se présentent le plus souvent comme des pemphigus idiopathiques, et seule la recherche systématique d’une étiologie médicamenteuse permet de porter le diagnostic. Il est souvent difficile d’affirmer le rôle du médicament dans l’induction du pemphigus mais la prudence consiste à arrêter, si possible, tout médicament imputable.
Bilan paraclinique
Biopsie cutanée
Un prélèvement cutané ou muqueux comportant une bulle intacte et récente (à mettre dans un flacon de formol) permet l’analyse histopathologique de routine. L’examen histologique met en évidence une acantholyse (perte d’adhésion entre les kératinocytes) avec un clivage intra épidermique supra basal dans le pemphigus vulgaire et sous-corné ou dans la couche granuleuse dans le pemphigus superficiel.
Un prélèvement cutané en peau péri bulleuse (à mettre dans un cryotube pour transport dans une bonbonne d’azote liquide ou dans un flacon de liquide de Michel) permet l’analyse en immunofluorescence directe (IFD) qui objective des dépôts d’IgG et de C3 à la surface des kératinocytes prenant un aspect en « résille » ou en « maille de filet » dans les pemphigus superficiels ou vulgaires. Pour les pemphigus paranéoplasiques, la fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus vulgaire. Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intra cytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la membrane basale, souvent discontinus. La positivité de l’IFD est indispensable pour porter le diagnostic de pemphigus.
Bilan sérologique
Des prélèvements sanguins (tubes à envoyer au laboratoire d’immunologie) seront réalisés pour :
L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur peau humaine, sur langue de rat ou sur œsophage de singe à la recherche d’anticorps anti-épiderme circulant (anticorps anti-substance intercellulaire) dont le taux est corrélé à la sévérité de la maladie  ADDIN EN.CITE Judd1979131317Judd, K. P.Lever, W. F.Correlation of antibodies in skin and serum with disease severity in pemphigusArch DermatolArch Dermatol428-321154Antibodies/ analysisFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunoglobulin A/analysisImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisPemphigus/diagnosis/drug therapy/ immunologyPrednisone/administration & dosage/therapeutic use1979Apr0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)373639(14). En cas de suspicion de pemphigus paranéoplasique, l’IFI sur vessie de rat est habituellement positive. L’ IFI est moins sensible que l’IFD.
Le test ELISA (Enzym-Linked-Immunosorbent-Assay) permet de détecter la présence d’anticorps anti-desmogléine 1 (au cours du pemphigus superficiel et dans les cas de pemphigus vulgaire avec atteinte cutanée) et anti-desmogléine 3 (au cours du pemphigus vulgaire). Plusieurs études ont montré que le profil immunologique des auto-anticorps était corrélé au phénotype clinique  ADDIN EN.CITE Ding1997141417Ding, X.Aoki, V.Mascaro, J. M., Jr.Lopez-Swiderski, A.Diaz, L. A.Fairley, J. A.Department of Dermatology, Medical College of Wisconsin, Veterans Affairs Medical Center, Milwaukee 53226, U.S.A.Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profilesJ Invest DermatolJ Invest Dermatol592-61094AnimalsAnimals, NewbornAutoantibodies/ analysis/immunologyCadherins/immunologyCross ReactionsCytoskeletal Proteins/immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3DesmogleinsDesmoplakinsFluorescent Antibody Technique, IndirectHumansImmunoglobulin G/immunologyMice/immunologyMice, Inbred BALB CMucous MembranePemphigus/ immunology1997Oct0022-202X (Print) 0022-202X (Linking)9326396Amagai1999151517Amagai, M.Tsunoda, K.Zillikens, D.Nagai, T.Nishikawa, T.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profileJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol167-70402 Pt 1Autoantibodies/ bloodAutoantigens/ immunologyCadherins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3Diagnosis, DifferentialEnzyme-Linked Immunosorbent AssayHumansPemphigus/classification/diagnosis/ immunologyPhenotype1999Feb0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)10025740Jamora2003161617Jamora, M. J.Jiao, D.Bystryn, J. C.Department of Dermatology, New York University School of Medicine, New York, New York, USA.Antibodies to desmoglein 1 and 3, and the clinical phenotype of pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol976-7486Autoantigens/ analysisCadherins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3HumansPemphigus/ immunologyPhenotype2003Jun0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)12789199(15-17). Ainsi les patients ayant une atteinte muqueuse isolée n’ont que des anticorps anti-desmogléine 3 alors que les patients ayant à la fois une atteinte muqueuse et une atteinte cutanée ont à la fois des anticorps anti-desmogléine 1 et anti-desmogléine 3 (50 à 70 % des patients présentant un pemphigus vulgaire)  ADDIN EN.CITE Jamora2003161617Jamora, M. J.Jiao, D.Bystryn, J. C.Department of Dermatology, New York University School of Medicine, New York, New York, USA.Antibodies to desmoglein 1 and 3, and the clinical phenotype of pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol976-7486Autoantigens/ analysisCadherins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3HumansPemphigus/ immunologyPhenotype2003Jun0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)12789199Harman2001171717Harman, K. E.Seed, P. T.Gratian, M. J.Bhogal, B. S.Challacombe, S. J.Black, M. M.St John's Institute of Dermatology, St Thomas' Hospital, London, UK. karen.harman@kcl.ac.ukThe severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levelsBr J DermatolBr J Dermatol775-801444Autoantibodies/ bloodAutoantigens/immunologyBiological Markers/bloodCadherins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3Enzyme-Linked Immunosorbent AssayHumansMouth Diseases/ immunologyPemphigus/ immunologySeverity of Illness Index2001Apr0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)11298536Amagai1999181817Amagai, M.Komai, A.Hashimoto, T.Shirakata, Y.Hashimoto, K.Yamada, T.Kitajima, Y.Ohya, K.Iwanami, H.Nishikawa, T.Departments of Dermatology, Keio University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160, Japan.Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigusBr J DermatolBr J Dermatol351-71402AgedAutoantigens/analysis/ immunologyAutoimmune Diseases/ diagnosisCadherins/ immunologyCell Adhesion Molecules/immunologyCytoskeletal Proteins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3DesmogleinsDesmoplakinsDesmosomes/immunologyDiagnosis, DifferentialEnzyme-Linked Immunosorbent Assay/methodsFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ diagnosisROC CurveRecombinant Proteins/immunologySensitivity and Specificity1999Feb0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)10233237(17-19). De plus, il existe un parallèle entre le taux d’auto anticorps anti-desmogléines 1 et 3 et, la sévérité de la maladie. Plus les taux sont élevés, plus l'atteinte clinique est sévère. Ce taux a également une valeur prédictive concernant les rechutes. Ainsi, une étude a montré une corrélation entre le taux des autoanticorps anti-desmogléine 1 et la survenue de rechutes cutanées  ADDIN EN.CITE Abasq2009191917Abasq, C.Mouquet, H.Gilbert, D.Tron, F.Grassi, V.Musette, P.Joly, P.Department of Dermatology, Clinique Dermatologique, Hopital Charles Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen CEDEX, France.ELISA testing of anti-desmoglein 1 and 3 antibodies in the management of pemphigusArch DermatolArch Dermatol529-351455Antibodies/ blood/immunologyDesmoglein 1/ immunologyDesmoglein 2/ immunologyDisease ProgressionDrug Therapy, CombinationEnzyme-Linked Immunosorbent Assay/ methods/utilizationFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoids/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/drug therapy/immunologyPredictive Value of TestsPrednisone/therapeutic usePrognosisRecurrenceRetrospective StudiesSensitivity and SpecificityTime Factors2009May1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)19451496(20). Le taux d'anticorps anti-desmogléine 3 est moins bien corrélé aux rechutes muqueuses. Au cours du pemphigus paranéoplasique, des anticorps anti-desmogléine peuvent être mis en évidence par le test ELISA et les anticorps anti-envoplakine et anti-périplakine peuvent être mis en évidence en immunotransfert sur extrait épidermique humain  ADDIN EN.CITE Huang2009202017Huang, Y.Li, J.Zhu, X.Department of Dermatology, Peking University First Hospital, Beijing, China. huangyongchu@gmail.comDetection of anti-envoplakin and anti-periplakin autoantibodies by ELISA in patients with paraneoplastic pemphigusArch Dermatol ResArch Dermatol Res703-930110AdolescentAdultAutoantibodies/bloodAutoantigens/genetics/ immunology/metabolismCell LineCloning, MolecularEnzyme-Linked Immunosorbent AssayEpitopes/genetics/ immunology/metabolismFemaleHumansLeukemia, Lymphoid/blood/ diagnosis/ immunology/pathology/physiopathologyMaleMembrane Proteins/genetics/ immunology/metabolismMiddle AgedPemphigus/blood/ diagnosis/ immunology/pathology/physiopathologyPlakins/genetics/ immunology/metabolismProtein Precursors/genetics/ immunology/metabolismTransgenes/immunology2009Oct1432-069X (Electronic) 0340-3696 (Linking)18820940Mouquet2008212117Mouquet, H.Drenovska, K.Lartigue, A.Joly, P.Drouot, L.Thomas, M.Tron, F.Gilbert, D.Inserm, U905, Institut Federatif de Recherche 23, Rouen, F-76183 France.Detection and characterization of anti-envoplakin linker autoantibodies in paraneoplastic pemphigus using specific bead-based assayClin ImmunolClin Immunol304-121292AdultAgedAged, 80 and overAutoantibodies/ bloodFemaleHumansImmunoglobulin G/bloodMaleMembrane Proteins/ immunologyMiddle AgedParaneoplastic Syndromes/diagnosis/ immunologyPemphigoid, Bullous/diagnosis/ immunologyPemphigus/diagnosis/ immunologyPeptide Fragments/ immunologyProtein Precursors/ immunology2008Nov1521-7035 (Electronic) 1521-6616 (Linking)18790674(21, 22). Le test ELISA est disponible commercialement.

En cas de forme clinique atypique ou de suspicion d’une autre maladie bulleuse auto-immune, d’autres examens immunopathologiques pourront être réalisés :
l'immunotransfert (ou immunoblot) sur extraits d'épiderme reconnaissant la spécificité des anticorps circulants à partir du poids moléculaire des antigènes reconnus : les anticorps sont dirigés au cours du pemphigus vulgaire contre la desmogléine 3 (de poids moléculaire 130 kDa), au cours du pemphigus superficiel contre la desmogléine 1 (160 kDa), au cours du pemphigus paranéoplasique contre l'envoplakine (210 kDa), la périplakine (190 kDa) et moins fréquemment contre les desmoplakines 1 et 2 (250 et 210 kDa), BPAG1 ( antigène de la pemphigoïde bulleuse, 230 kDa), la plectine (500 kDa) et les desmogléines 1 et 3. L’immunoblot ne sera demandé qu’en cas de suspicion de pemphigus paranéoplasique ou de tableau discordant entre les lésions cliniques et l’ELISA.
Prise en charge thérapeutique
Définitions
L’objectif principal du traitement est l’obtention et le maintien de la rémission. Cela implique l’arrêt de formation des bulles, la cicatrisation des érosions et le sevrage en traitement. Un comité d’experts s’est réuni entre 2005 et 2007 pour établir, selon un consensus international, les définitions de la maladie, des objectifs de la prise en charge et de la réponse thérapeutique  ADDIN EN.CITE Murrell2008222217Murrell, D. F.Dick, S.Ahmed, A. R.Amagai, M.Barnadas, M. A.Borradori, L.Bystryn, J. C.Cianchini, G.Diaz, L.Fivenson, D.Hall, R.Harman, K. E.Hashimoto, T.Hertl, M.Hunzelmann, N.Iranzo, P.Joly, P.Jonkman, M. F.Kitajima, Y.Korman, N. J.Martin, L. K.Mimouni, D.Pandya, A. G.Payne, A. S.Rubenstein, D.Shimizu, H.Sinha, A. A.Sirois, D.Zillikens, D.Werth, V. P.Department of Dermatology at St George Hospital, University of NSW, Sydney, Australia.Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1043-6586HumansPemphigus/ diagnosis/ therapy2008Jun1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)18339444(7). Ainsi la rémission est définie par l’absence de lésions ou la présence de nouvelles lésions transitoires qui guérissent en moins d’une semaine, alors que le patient reçoit un traitement minimum. Le traitement minimum est lui défini par une corticothérapie orale de posologie inférieure ou égale à 10mg/j d’équivalent prednisone et/ou un traitement adjuvant minimum depuis au moins deux mois. Les objectifs secondaires sont le contrôle de la maladie, le taux de rechute, la dose cumulée de glucocorticoïdes, la réduction du titre des anticorps circulants, les effets secondaires, la qualité de vie. Le contrôle de la maladie est défini par l’arrêt de formation de nouvelles lésions et le début de cicatrisation des lésions actuelles. La rechute est définie par l’apparition de plus de trois nouvelles lésions par mois qui ne cicatrisent pas spontanément en une semaine, ou par l’extension de lésions préexistantes chez un sujet dont le pemphigus était contrôlé.
Le traitement a pour objectifs de cicatriser l’éruption bulleuse et de faire disparaître la gêne fonctionnelle liée à la maladie, de prévenir et limiter strictement l’apparition des récidives, d’améliorer la qualité de vie des patients, de minimiser les effets secondaires.
Pré requis
La corticothérapie générale est la pierre angulaire du traitement du pemphigus depuis son introduction dans les années 1950. A l’avènement des corticoïdes dans le traitement du pemphigus, on a constaté une chute de la mortalité de 75% à 30%  ADDIN EN.CITE Bystryn1984232317Bystryn, J. C.Adjuvant therapy of pemphigusArch DermatolArch Dermatol941-511207Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAntibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/therapeutic useCell CountClinical Trials as TopicCyclophosphamide/administration & dosage/therapeutic useDapsone/administration & dosage/therapeutic useDrug EvaluationGold/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/ drug therapy/immunology/mortalityPlasmapheresisPlatelet CountPrognosis1984Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6375579(23). Cependant les fortes doses de corticoïdes et le traitement prolongé requis pour le contrôle de la maladie sont associés à une mortalité et une morbidité iatrogènes importantes  ADDIN EN.CITE Rosenberg1976242417Rosenberg, F. R.Sanders, S.Nelson, C. T.Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroidsArch DermatolArch Dermatol962-701127AdolescentAdrenal Cortex Hormones/adverse effects/ therapeutic useAdultAgedAutoimmune Diseases/complicationsDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationFollow-Up StudiesHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useInfection/mortalityLong-Term CareMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapy/mortalityPrednisone/adverse effects/ therapeutic useThromboembolism/chemically induced1976Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)820270(24). Il existe une grande disparité de prescription des glucocorticoïdes pour le pemphigus. La prise en continue est la plus classique mais certains auteurs recommandent l’administration de bolus de corticoïdes à forte dose permettant un contrôle plus rapide de la maladie et une dose cumulée de corticoïdes moindre  ADDIN EN.CITE Werth1996252517Werth, V. P.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA.Treatment of pemphigus vulgaris with brief, high-dose intravenous glucocorticoidsArch DermatolArch Dermatol1435-913212Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosage/ therapeutic useCase-Control StudiesFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoids/administration & dosage/ therapeutic useHumansInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/administration & dosage/ therapeutic useMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useRemission InductionRetrospective StudiesTreatment Outcome1996Dec0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8961871Toth2002262617Toth, G. G.van de Meer, J. B.Jonkman, M. F.Center for Bullous Skin Diseases, Department of Dermatology, Groningen University Hospital, The Netherlands. g.g.toth@derm.azg.nlDexamethasone pulse therapy in pemphigusJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol607-11166Anti-Inflammatory Agents/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDexamethasone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPulse Therapy, DrugRemission InductionRetrospective Studies2002Nov0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)12482045(25, 26).

Des traitements adjuvants ont également été proposés en association aux corticoïdes, dans le but d’augmenter l’efficacité thérapeutique en diminuant les doses de cumulées de corticoïdes et de fait leurs effets secondaires. Un large panel de traitements adjuvants a été proposé et ceux-ci sont globalement classés en deux groupes : les immunosuppresseurs et les anti-inflammatoires  ADDIN EN.CITE Bystryn1996272717Bystryn, J. C.Steinman, N. M.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University Medical Center, New York, USA.The adjuvant therapy of pemphigus. An updateArch DermatolArch Dermatol203-121322Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantCyclophosphamide/administration & dosageCyclosporine/administration & dosageDrug Therapy, CombinationHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosagePemphigus/ drug therapyPhotopheresisPlasmapheresisPrognosis1996Feb0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8629830(27). Ces traitements adjuvants agissent plus lentement que les corticoïdes, ils trouvent leur place dans le traitement des pemphigus corticodépendants et corticorésistants  ADDIN EN.CITE Harman2003282817Harman, K. E.Albert, S.Black, M. M.St John's Institute of Dermatology, St Thomas' Hospital, London, SE1 7EH UK. karenharman@doctors.org.ukGuidelines for the management of pemphigus vulgarisBr J DermatolBr J Dermatol926-371495Dermatologic Agents/ therapeutic useDrug Therapy, CombinationGlucocorticoids/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic usePemphigus/drug therapy/ therapyPhotopheresisPlasma Exchange2003Nov0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)14632796(28). Ils sont parfois utilisés en monothérapie en remplacement des corticoïdes, dans les formes modérées ou en cas de contre-indication absolue aux corticoïdes. Malgré leur large utilisation, l'intérêt des immunosuppresseurs comme agents adjuvants reste débattu.

Le Rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre les molécules CD20 des lymphocytes B, a également montré son efficacité dans certaines études  ADDIN EN.CITE Arin2005292917Arin, M. J.Hunzelmann, N.Department of Dermatology University of Cologne, 50924 Cologne, Germany.Anti-B- cell-directed immunotherapy (rituximab) in the treatment of refractory pemphigus--an updateEur J DermatolEur J Dermatol224-30154Antibodies, Monoclonal/ therapeutic useAntineoplastic Agents/ therapeutic useClinical Trials as TopicHumansImmunologic Factors/ therapeutic useLymphoma, B-Cell/drug therapyPemphigus/ drug therapy/pathologyRecurrence2005Jul-Aug1167-1122 (Print) 1167-1122 (Linking)16048747Ahmed2006303017Ahmed, A. R.Spigelman, Z.Cavacini, L. A.Posner, M. R.Center for Blistering Diseases, New England Baptist Hospital, Boston, USA.Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulinN Engl J MedN Engl J Med1772-935517AdolescentAdultAgedAntibodies, Monoclonal/ therapeutic useAutoantibodies/bloodB-LymphocytesDesmogleins/immunologyDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useKeratinocytes/immunologyLymphocyte CountMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyRecurrenceRemission Induction2006Oct 261533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)17065638Schmidt2006313117Schmidt, E.Hunzelmann, N.Zillikens, D.Brocker, E. B.Goebeler, M.Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany. schmidt_e@klinik.uni-wuerzburg.deRituximab in refractory autoimmune bullous diseasesClin Exp DermatolClin Exp Dermatol503-8314Antibodies, Monoclonal/adverse effects/ therapeutic useAutoantibodies/bloodAutoimmune Diseases/ drug therapyEpidermolysis Bullosa Acquisita/drug therapyHumansImmunologic Factors/adverse effects/ therapeutic usePemphigoid, Bullous/drug therapyPemphigus/drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/ drug therapy2006Jul0307-6938 (Print) 0307-6938 (Linking)16716150Joly2007323217Joly, P.Mouquet, H.Roujeau, J. C.D'Incan, M.Gilbert, D.Jacquot, S.Gougeon, M. L.Bedane, C.Muller, R.Dreno, B.Doutre, M. S.Delaporte, E.Pauwels, C.Franck, N.Caux, F.Picard, C.Tancrede-Bohin, E.Bernard, P.Tron, F.Hertl, M.Musette, P.Rouen University Hospital, Rouen, France. Pascal.Joly@chu-rouen.frA single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigusN Engl J MedN Engl J Med545-523576AgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosageAntibodies/bloodAntibodies, Monoclonal/ administration & dosageB-LymphocytesDesmogleins/immunologyDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin Isotypes/bloodImmunologic Factors/ administration & dosageInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyPrednisone/administration & dosageRemission Induction2007Aug 91533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)17687130(29-32). Sa place par rapport aux autres agents adjuvants reste encore à définir.
Le pemphigus est une maladie potentiellement grave qui peut être difficile à traiter. Il n’existe cependant aucun consensus entre les experts dans la littérature concernant sa prise en charge thérapeutique  ADDIN EN.CITE Mimouni2003333317Mimouni, D.Nousari, C. H.Cummins, D. L.Kouba, D. J.David, M.Anhalt, G. J.Department of Dermatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Immunodermatology Laboratory, 720 Rutland Avenue, Baltimore, MD 21205, USA.Differences and similarities among expert opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1059-62496Azathioprine/administration & dosageBiopsyDrug Administration ScheduleExpert TestimonyFluorescent Antibody TechniqueGlucocorticoids/administration & dosageHealth Care SurveysHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosageMethotrexate/administration & dosageMycophenolic Acid/administration & dosagePemphigus/ diagnosis/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosageReferral and ConsultationTelephone2003Dec0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)14639384(33). En effet les revues de la littérature se heurtent à plusieurs points de divergence.

Tout d’abord, le pemphigus est une maladie rare. Peu d'études randomisées sont disponibles dans la littérature. De plus, les séries de cas ne comptent rarement plus de 50 patients. Ce manque de puissance rend difficile l’interprétation des résultats. Certaines séries rapportent des cas de pemphigus diagnostiqués d’après une présentation clinique et un examen histologique compatibles mais sans examen immunologique complémentaire.
Ensuite, il existe une grande variabilité individuelle dans la sévérité du pemphigus et les scores d’évaluation de la sévérité établis ne sont utilisés que par une minorité de praticiens. La sévérité est ainsi définie selon le seul jugement de l’observateur.

Un consensus pour les définitions des termes (rémission, rechute, traitement minimum, contrôle de la maladie…) n’a été que très récemment établi par un comité d’experts  ADDIN EN.CITE Murrell2008222217Murrell, D. F.Dick, S.Ahmed, A. R.Amagai, M.Barnadas, M. A.Borradori, L.Bystryn, J. C.Cianchini, G.Diaz, L.Fivenson, D.Hall, R.Harman, K. E.Hashimoto, T.Hertl, M.Hunzelmann, N.Iranzo, P.Joly, P.Jonkman, M. F.Kitajima, Y.Korman, N. J.Martin, L. K.Mimouni, D.Pandya, A. G.Payne, A. S.Rubenstein, D.Shimizu, H.Sinha, A. A.Sirois, D.Zillikens, D.Werth, V. P.Department of Dermatology at St George Hospital, University of NSW, Sydney, Australia.Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1043-6586HumansPemphigus/ diagnosis/ therapy2008Jun1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)18339444(7). Les séries antérieures ne sont donc pas comparables puisque les auteurs avaient établi leurs propres définitions selon des critères de jugement différents.

Il existe une grande divergence dans le choix des molécules mais aussi dans les critères d’inclusion dans ces études.

Malgré les avancées dans la prise en charge du pemphigus ces dernières années, le taux de mortalité reste estimé entre 5 et 10% en partie à cause des complications iatrogènes.
La seule recommandation clairement établie est l’utilisation des corticoïdes pour contrôler la maladie. La posologie optimale, le schéma de décroissance, l’indication d’une association à un traitement adjuvant restent cependant débattus.

Conduite générale du traitement
Le choix du traitement d'un patient atteint de pemphigus sera fait en fonction de sa sévérité. Cette dernière doit donc être évaluée de façon soigneuse en fonction de critères propres à la maladie :
l’étendue des lésions cutanées (à l’origine de déperdition calorique, de déshydratation et de surinfection) ;
l’intensité de l’atteinte muqueuse gênant l’alimentation (avec risque de dénutrition) ;
la gêne fonctionnelle ;
le type de pemphigus ;
le taux d’anticorps circulants élevés ;
le terrain (risque de décompensation de tares sous-jacentes par la maladie ou les traitements).
On différencie  ADDIN EN.CITE Harman2001171717Harman, K. E.Seed, P. T.Gratian, M. J.Bhogal, B. S.Challacombe, S. J.Black, M. M.St John's Institute of Dermatology, St Thomas' Hospital, London, UK. karen.harman@kcl.ac.ukThe severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levelsBr J DermatolBr J Dermatol775-801444Autoantibodies/ bloodAutoantigens/immunologyBiological Markers/bloodCadherins/ immunologyDesmoglein 1Desmoglein 3Enzyme-Linked Immunosorbent AssayHumansMouth Diseases/ immunologyPemphigus/ immunologySeverity of Illness Index2001Apr0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)11298536(18):
les pemphigus d'intensité modérée comprenant les pemphigus superficiels peu étendus (lésions cutanées inférieures à 5% de la surface corporelle) et les pemphigus vulgaires avec atteinte buccale localisée et lésions cutanées peu étendues. Ces malades ont habituellement des taux d'anticorps anti-desmogléines inférieur ou égal à 100 unités ;
les pemphigus étendus à sévères comprenant les pemphigus avec une atteinte buccale étendue avec dysphagie intense, ou une atteinte plurimuqueuse et/ou une atteinte cutanée étendue (supérieure à 5% de la surface corporelle).
Le traitement s'articule en deux phases   ADDIN EN.CITE Bystryn2005343417Bystryn, J. C.Rudolph, J. L.The Ronald O Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, 560 1st Avenue, New York, NY 10016, USA. bystryn@nyu.eduPemphigusLancetLancet61-733669479HumansPemphigus/diagnosis/epidemiology/physiopathology/therapy2005Jul 2-81474-547X (Electronic) 0140-6736 (Linking)15993235(34):
le traitement d'attaque destiné à contrôler la maladie correspond à un traitement intensif . Le choix du traitement dépend de l’étendue des lésions et de la rapidité de progression de la maladie  ADDIN EN.CITE Creswell1981353517Creswell, S. N.Black, M. M.Bhogal, B.Skeete, M. V.Correlation of circulating intercellular antibody titres in pemphigus with disease activityClin Exp DermatolClin Exp Dermatol477-8365AdolescentAdultAutoantibodies/ analysisFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ immunologySkin/ immunology1981Sep0307-6938 (Print) 0307-6938 (Linking)7318238(35). Une escalade thérapeutique et le recours à des traitements d’action rapide est parfois nécessaire afin d’atteindre un seuil où la maladie est contrôlée. On constate alors l’absence de formation de nouvelles lésions, la diminution du prurit et un début de cicatrisation des lésions établies. En l’absence d’un contrôle rapide de la maladie en quelques semaines, la décroissance thérapeutique secondaire est retardée et semble plus difficile. La phase d’attaque se mesure en semaines ;
le traitement d'entretien comportant une phase de consolidation puis une phase de décroissance progressive et visant à maintenir la rémission complète. Durant la phase de consolidation, les traitements sont maintenus à la dose de contrôle de la maladie jusqu’à cicatrisation de la plupart des lésions. La durée de cette phase est habituellement de quelques semaines. Les traitements sont ensuite progressivement diminués pendant la phase dite de décroissance. Si plusieurs traitements ont été nécessaires pour contrôler la maladie ils sont diminués successivement les uns après les autres jusqu’à leur posologie minimale afin d’éviter la réapparition de nouvelles lésions. L’objectif de cette phase est le sevrage thérapeutique. Il convient de rechercher un schéma de décroissance optimal. En effet une décroissance trop rapide des traitements accentue le risque de rechute. A l’inverse si la décroissance est trop lente le patient est inutilement exposé aux effets délétères liés aux traitements. Le recours à certains agents adjuvants semble permettre d’optimiser cette phase de décroissance.
Le but du praticien est donc de maintenir la rémission tout en minimisant les doses et les effets secondaires de la corticothérapie et des traitements adjuvants.

Le suivi du traitement repose sur l'évolution des signes cliniques et paracliniques, en particulier le taux des autoanticorps qui suit habituellement l'activité de la maladie  ADDIN EN.CITE Creswell1981353517Creswell, S. N.Black, M. M.Bhogal, B.Skeete, M. V.Correlation of circulating intercellular antibody titres in pemphigus with disease activityClin Exp DermatolClin Exp Dermatol477-8365AdolescentAdultAutoantibodies/ analysisFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ immunologySkin/ immunology1981Sep0307-6938 (Print) 0307-6938 (Linking)7318238(35) et constitue un bon indicateur de la réponse au traitement et du risque de récidive. En fin de traitement, la persistance d'un taux résiduel d'anticorps anti-substance intercellulaire fait craindre la survenue d'une rechute, surtout si ce taux est élevé. Il est alors prudent de ne pas interrompre le traitement pour éviter la survenue d'une rechute.
Corticothérapie générale
Corticothérapie orale
La corticothérapie générale reste le traitement le mieux établi pour la prise en charge du pemphigus. Son recours dans les années 1950 a eu pour conséquence un effondrement du taux de mortalité de 75% à 30%  ADDIN EN.CITE Costello1957363617Costello, M. J.Jaimovich, L.Dannenberg, M.Treatment of pemphigus with corticosteroids; study of fifty-two patientsJ Am Med AssocJ Am Med Assoc1249-5516510Adrenal Cortex Hormones/ therapeutic usePemphigus/ therapyADRENAL CORTEX HORMONES/therapeutic usePEMPHIGUS/therapy1957Nov 90002-9955 (Print) 0002-9955 (Linking)13475037Lever1963373717Lever, W. F.White, H.Treatment of pemphigus with corticosteroids. Results obtained in 46 patients over a period of 11 yearsArch DermatolArch Dermatol12-2687Adrenal Cortex HormonesAntacidsCortisoneDiethylstilbestrolEstrogens, Conjugated (USP)MethyltestosteronePemphigusPrednisoneTriamcinoloneAdrenal cortex hormonesAntacidsCortisoneDiethylstilbestrolEstrogenic substances, conjugatedMethyltestosteronePemphigusPrednisoneTriamcinolone1963Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)13930068(36, 37)(niveau 4) avec un taux de rémission complète entre 13% et 20%  ADDIN EN.CITE Bystryn1996272717Bystryn, J. C.Steinman, N. M.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University Medical Center, New York, USA.The adjuvant therapy of pemphigus. An updateArch DermatolArch Dermatol203-121322Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantCyclophosphamide/administration & dosageCyclosporine/administration & dosageDrug Therapy, CombinationHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosagePemphigus/ drug therapyPhotopheresisPlasmapheresisPrognosis1996Feb0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8629830Carson1996383817Carson, P. J.Hameed, A.Ahmed, A. R.New York Medical College, Valhalla, USA.Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol645-52344Adjuvants, Pharmaceutic/administration & dosage/therapeutic useAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosage/therapeutic useAutoimmune Diseases/ drug therapy/physiopathologyDermatologic Agents/contraindicationsDisease ProgressionFemaleGlucocorticoids/administration & dosage/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosage/therapeutic useJewsMaleMethotrexate/contraindicationsMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/physiopathologyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useReproducibility of ResultsRetrospective StudiesSurvival Rate1996Apr0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)8601655(27, 38)(niveau 4). Dans une étude récente portant sur 17 patients traités par corticoïdes seuls (méthylprednisolone 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et suivis pendant 4 à 6 ans, les auteurs rapportent un taux de mortalité de 0% et un taux de rémission complète de 29%  ADDIN EN.CITE Ioannides2000393917Ioannides, D.Chrysomallis, F.Bystryn, J. C.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, 550 First Ave, New York, NY 10016 USA.Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol868-721367AdultAgedCyclosporine/ administration & dosage/adverse effectsDrug Therapy, CombinationFemaleGlucocorticoids/ administration & dosageHumansMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisolone/ administration & dosage2000Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)10890988(39)(niveau 4). L'amélioration clinique obtenue sous corticothérapie s'accompagne habituellement d'une diminution du taux des anticorps anti-desmogléine. La prise orale est le plus souvent proposée et la prednisone est la molécule la plus utilisée. L’amélioration clinique est habituellement lente après la mise en route du traitement avec tout d’abord, un arrêt de formation de nouvelles bulles en deux ou trois semaines puis, la cicatrisation complète des lésions érosives qui suivent habituellement en six à huit semaines  ADDIN EN.CITE Lever1984404017Lever, W. F.Schaumburg-Lever, G.Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982Arch DermatolArch Dermatol44-71201Azathioprine/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationHumansPemphigus/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageRecurrence1984Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6691714Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795(40, 41).

La posologie optimale de corticoïdes n’est pas consensuelle et les schémas thérapeutiques sont largement empiriques, souvent basés sur la pratique clinique. Les premières études recommandaient une posologie initiale de corticoïdes à 120-180 mg/j d’équivalent prednisone  ADDIN EN.CITE Lever1977424217Lever, W. F.Schaumburg-Lever, G.Immunosuppressants and prednisone in pemphigus vulgaris: therapeutic results obtained in 63 patients between 1961 and 1975Arch DermatolArch Dermatol1236-411139AdultAgedAzathioprine/administration & dosage/therapeutic useCyclophosphamide/administration & dosage/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMethotrexate/administration & dosage/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/mortalityPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrence1977Sep0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)900969Seidenbaum1988434317Seidenbaum, M.David, M.Sandbank, M.Department of Dermatology, Beilinson Medical Center, Petah Tiqva, Israel.The course and prognosis of pemphigus. A review of 115 patientsInt J DermatolInt J Dermatol580-4278AdultAge FactorsAzathioprine/therapeutic useCause of DeathDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/therapeutic usePrognosisRecurrenceTime Factors1988Oct0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)3209320Lever1963373717Lever, W. F.White, H.Treatment of pemphigus with corticosteroids. Results obtained in 46 patients over a period of 11 yearsArch DermatolArch Dermatol12-2687Adrenal Cortex HormonesAntacidsCortisoneDiethylstilbestrolEstrogens, Conjugated (USP)MethyltestosteronePemphigusPrednisoneTriamcinoloneAdrenal cortex hormonesAntacidsCortisoneDiethylstilbestrolEstrogenic substances, conjugatedMethyltestosteronePemphigusPrednisoneTriamcinolone1963Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)13930068(37, 42, 43) (niveau 4). Cependant les effets secondaires étaient fréquents et dose-dépendants  ADDIN EN.CITE Rosenberg1976242417Rosenberg, F. R.Sanders, S.Nelson, C. T.Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroidsArch DermatolArch Dermatol962-701127AdolescentAdrenal Cortex Hormones/adverse effects/ therapeutic useAdultAgedAutoimmune Diseases/complicationsDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationFollow-Up StudiesHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useInfection/mortalityLong-Term CareMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapy/mortalityPrednisone/adverse effects/ therapeutic useThromboembolism/chemically induced1976Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)820270Hirone1978444417Hirone, T.Pemphigus: a survey of 85 patients between 1970 and 1974J DermatolJ Dermatol43-752FemaleHumansJapanMalePemphigus/ drug therapy/mortalityPrednisolone/ administration & dosage1978Apr0385-2407 (Print) 0385-2407 (Linking)353105(24, 44) (niveau 4). Dans une étude, les auteurs ont estimé que 77% des décès étaient liés au traitement  ADDIN EN.CITE Rosenberg1976242417Rosenberg, F. R.Sanders, S.Nelson, C. T.Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroidsArch DermatolArch Dermatol962-701127AdolescentAdrenal Cortex Hormones/adverse effects/ therapeutic useAdultAgedAutoimmune Diseases/complicationsDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationFollow-Up StudiesHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useInfection/mortalityLong-Term CareMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapy/mortalityPrednisone/adverse effects/ therapeutic useThromboembolism/chemically induced1976Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)820270(24) (niveau 4). Un seul essai clinique randomisé contrôlé a comparé deux posologies initiales différentes : 0,5 mg/kg/j (soit 45-60 mg/j) versus 1 mg/kg/j (soit 120- 150 mg/j) de prednisolone orale chez 22 patients atteints de pemphigus sévère (19 PV et 3 PS) avec une surface cutanée atteinte supérieure à 50%. Après un suivi de 5 ans, on ne retrouvait aucune différence significative entre les deux groupes concernant le contrôle de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n’était rapporté dans les deux groupes  ADDIN EN.CITE Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795(41) (niveau 2). Dans une étude rétrospective non randomisée contrôlée, les auteurs ont comparé une posologie initiale de prednisone de 1mg/kg/j versus 2 mg/kg/j chez 71 patients (41 PV et 30 PS) répartis en deux groupes selon le degré de sévérité de leur maladie. Il n’y avait pas de différence significative sur la réponse clinique entre les deux groupes mais l’incidence des effets secondaires était plus élevée dans le groupe ayant reçu initialement 2 mg/kg/j, en particulier le nombre d’infections et de décès  ADDIN EN.CITE Fernandes2001454517Fernandes, N. C.Perez, M.Departamento de Clinica Medica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, Brasil.Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: experience with 71 patients over a 20 year periodRev Inst Med Trop Sao PauloRev Inst Med Trop Sao Paulo33-6431AdolescentAdultAgedAged, 80 and overChildDose-Response Relationship, DrugFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoids/ administration & dosage/adverse effectsHumansMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapy/mortalityPrednisone/ administration & dosage/adverse effectsRetrospective StudiesTreatment Outcome2001Jan-Feb0036-4665 (Print) 0036-4665 (Linking)11246281(45) (niveau 4).

Plusieurs schémas thérapeutiques adaptés à la sévérité de la maladie ont donc été proposés  ADDIN EN.CITE Bystryn1996272717Bystryn, J. C.Steinman, N. M.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University Medical Center, New York, USA.The adjuvant therapy of pemphigus. An updateArch DermatolArch Dermatol203-121322Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantCyclophosphamide/administration & dosageCyclosporine/administration & dosageDrug Therapy, CombinationHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosagePemphigus/ drug therapyPhotopheresisPlasmapheresisPrognosis1996Feb0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8629830(27). Lever a proposé un protocole (schéma de Lever faible) associant une corticothérapie à dose alterne soit 40mg de prednisone 1 jour sur 2 et un immunosuppresseur (le plus souvent azathioprine) pris quotidiennement pour les pemphigus d’intensité modérée, afin d’éviter les effets secondaires liés à la corticothérapie à forte dose. Le traitement est maintenu inchangé pendant 1 an puis la corticothérapie est progressivement diminuée et interrompue à la fin de la deuxième année. L’immunosuppresseur est maintenu à pleine dose pendant les 2 premières années puis il est ensuite diminué pendant la troisième année  ADDIN EN.CITE Lever1984404017Lever, W. F.Schaumburg-Lever, G.Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982Arch DermatolArch Dermatol44-71201Azathioprine/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationHumansPemphigus/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageRecurrence1984Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6691714(40). Les résultats de ces études sont exposées ci-dessous au paragraphe : « Traitements immunosuppresseurs : azathioprine ») (niveau 4). Un grand nombre de revues générales proposent en alternative au schéma de Lever, une corticothérapie orale à la posologie initiale de 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone pour les pemphigus (vulgaire ou superficiel) de sévérité modérée. Pour les pemphigus étendus ou sévère la posologie de corticothérapie orale la plus souvent recommandée est de 1 à 1,5 mg/kg/j seule (ou d’emblée associée à un immunosuppresseur en prise quotidienne). Bystryn ne recommande pas le recours systématique à un traitement adjuvant en première intention mais réserve sa prescription aux cas de contre-indication relative ou d’effets secondaires des corticoïdes nécessitant une réduction de posologie, ainsi qu’aux cas de corticorésistance ou de corticodépendance  ADDIN EN.CITE Bystryn1984232317Bystryn, J. C.Adjuvant therapy of pemphigusArch DermatolArch Dermatol941-511207Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAntibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/therapeutic useCell CountClinical Trials as TopicCyclophosphamide/administration & dosage/therapeutic useDapsone/administration & dosage/therapeutic useDrug EvaluationGold/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/ drug therapy/immunology/mortalityPlasmapheresisPlatelet CountPrognosis1984Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6375579(23). Le consensus statement  ADDIN EN.CITE Murrell2008222217Murrell, D. F.Dick, S.Ahmed, A. R.Amagai, M.Barnadas, M. A.Borradori, L.Bystryn, J. C.Cianchini, G.Diaz, L.Fivenson, D.Hall, R.Harman, K. E.Hashimoto, T.Hertl, M.Hunzelmann, N.Iranzo, P.Joly, P.Jonkman, M. F.Kitajima, Y.Korman, N. J.Martin, L. K.Mimouni, D.Pandya, A. G.Payne, A. S.Rubenstein, D.Shimizu, H.Sinha, A. A.Sirois, D.Zillikens, D.Werth, V. P.Department of Dermatology at St George Hospital, University of NSW, Sydney, Australia.Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1043-6586HumansPemphigus/ diagnosis/ therapy2008Jun1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)18339444(7) et la Cochrane review  ADDIN EN.CITE Martin20096617Martin, L. K.Werth, V.Villanueva, E.Segall, J.Murrell, D. F.Department of Dermatology , St George Hospital, Gray St, Kogarah, Sydney, NSW, Australia, 2217.Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceusCochrane Database Syst RevCochrane Database Syst RevCD0062631Glucocorticoids/ therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic usePemphigus/classification/ drug therapyRandomized Controlled Trials as Topic20091469-493X (Electronic) 1361-6137 (Linking)19160272(6) publiés récemment ont également recommandé l’utilisation d’immunosuppresseurs dans ces indications.

Au total une corticothérapie à dose alterne associée à un immunosuppresseur (schéma de Lever) a montré son intérêt dans le traitement des formes peu sévères (peu étendues) de pemphigus vulgaire et superficiel. En dehors de ces formes peu sévères, le schéma thérapeutique, le plus habituellement recommandé est la corticothérapie générale à une posologie initiale de 1 à 1,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone   ADDIN EN.CITE Murrell2008222217Murrell, D. F.Dick, S.Ahmed, A. R.Amagai, M.Barnadas, M. A.Borradori, L.Bystryn, J. C.Cianchini, G.Diaz, L.Fivenson, D.Hall, R.Harman, K. E.Hashimoto, T.Hertl, M.Hunzelmann, N.Iranzo, P.Joly, P.Jonkman, M. F.Kitajima, Y.Korman, N. J.Martin, L. K.Mimouni, D.Pandya, A. G.Payne, A. S.Rubenstein, D.Shimizu, H.Sinha, A. A.Sirois, D.Zillikens, D.Werth, V. P.Department of Dermatology at St George Hospital, University of NSW, Sydney, Australia.Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol1043-6586HumansPemphigus/ diagnosis/ therapy2008Jun1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)18339444(7). 

Corticothérapie en bolus
La corticothérapie à forte dose administrée en bolus intermittents par voie intraveineuse a été proposée pour le traitement d'attaque des pemphigus sévères et corticorésistants  ADDIN EN.CITE Fine1988464617Fine, J. D.Appell, M. L.Green, L. K.Sams, W. M., Jr.Department of Dermatology, University of Alabama, Birmingham School of Medicine 35294.Pemphigus vulgaris. Combined treatment with intravenous corticosteroid pulse therapy, plasmapheresis, and azathioprineArch DermatolArch Dermatol236-91242AdolescentAntigen-Antibody Complex/analysisAutoantibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/ therapeutic useCombined Modality TherapyDrug Therapy, CombinationFemaleFluorescent Antibody TechniqueHumansInjections, IntravenousMethylprednisolone/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/drug therapy/immunology/pathology/ therapyPlasmapheresisPrednisone/administration & dosage/ therapeutic use1988Feb0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3277542Wouters1990474717Wouters, E. A.De Clerck, L. S.Francx, L.Stevens, W. J.Immunologie en Rheumatologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Edegem.D-penicillamine induced pemphigus treated with methylprednisolone pulse therapyActa Clin BelgActa Clin Belg15-9451AgedArthritis, Rheumatoid/ drug therapyFemaleHumansMethylprednisolone/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/ chemically induced/drug therapyPenicillamine/ adverse effects/therapeutic use19900001-5512 (Print) 0001-5512 (Linking)2161600(46, 47) (niveau 4). L’objectif de cette démarche est d’obtenir plus rapidement un contrôle de la maladie par rapport à une corticothérapie conventionnelle et ainsi, de raccourcir la durée du traitement et de prévenir les effets iatrogènes d’une corticothérapie prolongée  ADDIN EN.CITE Rosenberg1976242417Rosenberg, F. R.Sanders, S.Nelson, C. T.Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroidsArch DermatolArch Dermatol962-701127AdolescentAdrenal Cortex Hormones/adverse effects/ therapeutic useAdultAgedAutoimmune Diseases/complicationsDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationFollow-Up StudiesHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useInfection/mortalityLong-Term CareMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapy/mortalityPrednisone/adverse effects/ therapeutic useThromboembolism/chemically induced1976Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)820270Chryssomallis1995484817Chryssomallis, F.Dimitriades, A.Chaidemenos, G. C.Panagiotides, D.Karakatsanis, G.Department of Dermatology, Aristotles University, Thessaloniki, Greece.Steroid-pulse therapy in pemphigus vulgaris long term follow-upInt J DermatolInt J Dermatol438-42346Administration, OralAdolescentAdultAutoantibodies/bloodAzathioprine/therapeutic useCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHeart Arrest/chemically inducedHumansInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effects/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useRecurrenceRemission Induction1995Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7657447(24, 48). La méthylprednisolone (Solu-médrol®) est utilisée à la dose de 1g/j pendant 5 jours.
En 1996, une étude rétrospective portant sur 15 cas de PV a montré une augmentation de taux de rémission à 2 ans chez les patients recevant un traitement oral par prednisone 40mg associé à des bolus de Solu-médrol®, par rapport aux patients traités uniquement par voie orale  ADDIN EN.CITE Werth1996252517Werth, V. P.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA.Treatment of pemphigus vulgaris with brief, high-dose intravenous glucocorticoidsArch DermatolArch Dermatol1435-913212Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosage/ therapeutic useCase-Control StudiesFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoids/administration & dosage/ therapeutic useHumansInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/administration & dosage/ therapeutic useMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useRemission InductionRetrospective StudiesTreatment Outcome1996Dec0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8961871(25) (niveau 4). Une autre étude a rapporté un contrôle de la maladie en 7 à 10 jours chez 5 patients sur 9 ayant reçu des bolus de methylprednisolone  ADDIN EN.CITE Chryssomallis1995484817Chryssomallis, F.Dimitriades, A.Chaidemenos, G. C.Panagiotides, D.Karakatsanis, G.Department of Dermatology, Aristotles University, Thessaloniki, Greece.Steroid-pulse therapy in pemphigus vulgaris long term follow-upInt J DermatolInt J Dermatol438-42346Administration, OralAdolescentAdultAutoantibodies/bloodAzathioprine/therapeutic useCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHeart Arrest/chemically inducedHumansInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effects/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useRecurrenceRemission Induction1995Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7657447(48) (niveau 4). Une étude rétrospective en 2002 portant sur 12 patients atteints de PV sévère et traités par bolus de méthylprednisolone et corticothérapie orale (60mg de deflazacort/j) et, pour 9 patients, association d'azathioprine, a montré une rémission chez tous les patients après le 2ième ou 3ième bolus  ADDIN EN.CITE Mignogna2002494917Mignogna, M. D.Lo Muzio, L.Ruoppo, E.Fedele, S.Lo Russo, L.Bucci, E.Division of Oral Medicine, Department of Odontostomatological and Maxillo-Facial Sciences, School of Dentistry, University of Naples, Federico II, Naples, Italy. mdmig@tin.itHigh-dose intravenous 'pulse' methylprednisone in the treatment of severe oropharyngeal pemphigus: a pilot studyJ Oral Pathol MedJ Oral Pathol Med339-44316AdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverse effectsFemaleFlushing/chemically inducedHumansHyperglycemia/chemically inducedInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapyPemphigus/ drug therapyPilot ProjectsPulse Therapy, DrugRemission Induction2002Jul0904-2512 (Print) 0904-2512 (Linking)12201245(49) (niveau 4).

Un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle a comparé chez 20 patients atteints de PV le bénéfice d’un traitement adjuvant par bolus de déxamethasone en prise orale (300mg/j pendant 3 jours consécutifs par mois) versus placebo, associé à un traitement par prednisolone et azathioprine en continu  ADDIN EN.CITE Mentink2006505017Mentink, L. F.Mackenzie, M. W.Toth, G. G.Laseur, M.Lambert, F. P.Veeger, N. J.Cianchini, G.Pavlovic, M. D.Jonkman, M. F.Center for Blistering Diseases, Department of Dermatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trialArch DermatolArch Dermatol570-61425Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantDexamethasone/ administration & dosageDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationEuropeFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosagePulse Therapy, DrugSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006May0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)16702494(50) (niveau 2). Dans cette étude la prednisolone était initiée à 80mg/j, l’azathioprine à 3 mg/kg/j et les bolus de déxaméthasone ou de placebo débutés en même temps et poursuivis jusqu’à l’arrêt de la prednisolone. Après un an de suivi, aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes sur le taux de rémission (8/11 patients dans le groupe déxamethasone vs 9/9 dans le groupe placebo, 0,28), le taux de rechute (7/11 vs 3/9, p=0,36), et le retrait de l’étude due aux effets secondaires (3/11 vs 1/9, p=0,74). Une augmentation des effets secondaires dans le groupe déxamethasone et une différence significative sur l’incidence de la prise de poids entre les deux groupes a cependant été constatée (8/11 groupe déxamethasone versus 1/9 groupe placebo,p=0,02). Les effets de la déxamethasone sur le délai de contrôle du pemphigus, la dose cumulée de glucocorticoïdes et le taux d’autoanticorps n’ont pas été décrits dans cette étude.

En 2002, une étude contrôlée non randomisée menée chez 20 patients atteints de PV a comparé un traitement par prednisone orale seule en continu avec un traitement par prednisone orale alternée à des bolus de béthaméthasone en intraveineux. Aucune différence n’a été constatée sur le délai de résolution de la maladie entre les deux groupes  ADDIN EN.CITE Femiano2002515117Femiano, F.Gombos, F.Scully, C.Stomatology Clinic, II University of Medicine and Surgery, Naples, Italy. femiano@libero.itPemphigus vulgaris with oral involvement: evaluation of two different systemic corticosteroid therapeutic protocolsJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol353-6164Administration, OralAdultBetamethasone/ administration & dosageBiopsy, NeedleDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansInfusions, IntravenousLinear ModelsMaleMiddle AgedMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/mortality/ pathologyPrednisone/ administration & dosageProbabilityProspective StudiesSeverity of Illness IndexSurvival RateTreatment Outcome2002Jul0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)12224691(51) (niveau 3).
Utilisés seuls, les bolus de Solu-médrol® s’accompagnent souvent d’une rechute rapide de la maladie et nécessitent d’être associés à une corticothérapie orale  ADDIN EN.CITE Roujeau1996525217Roujeau, J. C.Service de Dermatologie, Hopital Henri Mondor, Universite Paris XII, Creteil, France.Pulse glucocorticoid therapy. The 'big shot' revisitedArch DermatolArch Dermatol1499-50213212Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverseeffects/pharmacokinetics/pharmacologyBiological AvailabilityBody WeightDexamethasone/administration & dosage/adverseeffects/pharmacokinetics/pharmacologyGlucocorticoids/ administration & dosage/adverseeffects/pharmacokinetics/pharmacologyHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosageInfusions, IntravenousMethylprednisolone/ administration & dosage/adverseeffects/pharmacokinetics/pharmacologyPemphigus/drug therapyPrednisone/pharmacokineticsResearch DesignSkin Diseases/ drug therapyTherapeutic Equivalency1996Dec0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)8961881(52).

Il n’existe donc pas d’argument dans la littérature pour préconiser l’utilisation des bolus de corticoïdes en première intention dans les pemphigus non compliqués. Il existe des arguments pour proposer leur utilisation dans les cas de pemphigus corticorésistants.. Ce traitement doit donc être réservé aux formes sévères et résistantes aux autres traitements.

Traitements adjuvants
Anti-inflammatoires
Dapsone (Disulone®)/sulfonamides
L’utilisation de la dapsone dans le pemphigus a été décrite pour la première fois en 1960 par Winkelman et Roth  ADDIN EN.CITE Winkelmann1960535317Winkelmann, R. K.Roth, H. L.Dermatitis herpetiformis with acantholysis or pemphigus with response to sulfonamides: report of two casesArch DermatolArch Dermatol385-9082Dermatitis Herpetiformis/ complicationsPemphigus/ complicationsSulfonamides/ therapyDERMATITIS HERPETIFORMIS/complicationsPEMPHIGUS/complicationsSULFONAMIDES/therapy1960Sep0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)13845241(53).
Plusieurs petites séries de cas cliniques ont montré une efficacité de la Disulone® en monothérapie dans le traitement des pemphigus superficiels  ADDIN EN.CITE Piamphongsant1976545417Piamphongsant, T.Pemphigus controlled by dapsoneBr J DermatolBr J Dermatol681-6946AdultDapsone/ therapeutic useFluorescent Antibody TechniqueHumansImmunoglobulin G/analysisMalePemphigus/diagnosis/ drug therapy/immunologySkin/immunology1976Jun0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)779820Jablonska1981555517Jablonska, S.Chorzelski, T.When and how to use sulfones in bullous diseasesInt J DermatolInt J Dermatol103-5202Adrenal Cortex Hormones/therapeutic useChildChronic DiseaseDapsone/therapeutic useDermatitis Herpetiformis/diagnosis/drug therapyDiagnosis, DifferentialEpidermolysis Bullosa/drug therapy/immunologyHumansImmunoglobulin A/analysisPemphigoid, Bullous/diagnosis/drug therapyPemphigus/diagnosis/drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/ drug therapySulfones/ therapeutic use1981Mar0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7012048Cianchini2006565617Cianchini, G.Lembo, L.Colonna, L.Puddu, P.Department of Immunodermatology, Istituto Dermopatico dell'Immacolata IRCCS, Rome, Italy. g.cianchini@idi.itPemphigus foliaceus induced by radiotherapy and responsive to dapsoneJ Dermatolog TreatJ Dermatolog Treat244-6174Adenocarcinoma/radiotherapyAgedAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/ therapeutic useBreast Neoplasms/radiotherapyDapsone/ therapeutic useFemaleHumansPemphigus/ drug therapy/ etiologyRadiotherapy/ adverse effects20060954-6634 (Print) 0954-6634 (Linking)16971322(54-56) (niveau 4). Une étude rétrospective portant sur de faibles effectifs suggère son efficacité  ADDIN EN.CITE Basset1987575717Basset, N.Guillot, B.Michel, B.Meynadier, J.Guilhou, J. J.Dapsone as initial treatment in superficial pemphigus. Report of nine casesArch DermatolArch Dermatol783-51236AdultAgedAged, 80 and overAutoantibodies/analysisCyclophosphamide/therapeutic useDapsone/ therapeutic useDrug ResistanceExtracellular Space/immunologyHumansMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisolone/therapeutic use1987Jun0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3579359(57) (niveau 4). La dapsone seule semble efficace dans les pemphigus superficiels, en particulier dans les formes modérées avec peu ou pas d’autoanticorps et celles caractérisées histologiquement par une spongiose à éosinophiles  ADDIN EN.CITE Knight1976585817Knight, A. G.Black, M. M.Delaney, T. J.Eosinophilic spongiosis: A clinical histological and immunofluorescent correlationClin Exp DermatolClin Exp Dermatol141-5312AdultAgedAntibodies/analysisBiopsyDermatitis Herpetiformis/pathologyEosinophils/ pathologyHumansMaleMiddle AgedPemphigus/pathologySkin Diseases, Vesiculobullous/immunology/ pathology1976Jun0307-6938 (Print) 0307-6938 (Linking)780008Pearson1980595917Pearson, R. W.O'Donoghue, M.Kaplan, S. J.Pemphigus vegetans: its relationship to eosinophilic spongiosis and favorable response to dapsoneArch DermatolArch Dermatol65-81161Dapsone/therapeutic useEdemaEosinophilsFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/complications/drug therapy/ pathologySkin Diseases/drug therapy/ pathologyStomatitis/complications/drug therapy1980Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)7352766(58, 59)(niveau 4).

Plusieurs études rétrospectives concernant un petit nombre de patients atteints de PV ont suggéré une efficacité de la dapsone en traitement adjuvant associé à une corticothérapie et, dans certains cas, à un traitement immunosuppresseur  ADDIN EN.CITE Haim1978606017Haim, S.Friedman-Birnbaum, R.Dapsone in the treatment of pemphigus vulgarisDermatologicaDermatologica120-31562AdultDapsone/administration & dosage/ therapeutic useDrug EvaluationDrug Therapy, CombinationFemaleHumansMaleMethotrexate/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisone/administration & dosage/therapeutic useRecurrence19780011-9075 (Print) 0011-9075 (Linking)620865Ishii2008616117Ishii, N.Maeyama, Y.Karashima, T.Nakama, T.Kusuhara, M.Yasumoto, S.Hashimoto, T.Department of Dermatology, Kurume University School of Medicine, Kurume, Japan. norito@med.kurume-u.ac.jpA clinical study of patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceous: an 11-year retrospective study (1996-2006)Clin Exp DermatolClin Exp Dermatol641-3335Adrenal Cortex Hormones/therapeutic useAdultAnti-Infective Agents/therapeutic useDapsone/therapeutic useDiagnosis, DifferentialFemaleHumansJapan/epidemiologyMaleMiddle AgedPemphigus/drug therapy/epidemiology/pathologyRetrospective Studies2008Aug1365-2230 (Electronic) 0307-6938 (Linking)18627388Bystryn1984232317Bystryn, J. C.Adjuvant therapy of pemphigusArch DermatolArch Dermatol941-511207Adrenal Cortex Hormones/administration & dosage/ therapeutic useAntibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/therapeutic useCell CountClinical Trials as TopicCyclophosphamide/administration & dosage/therapeutic useDapsone/administration & dosage/therapeutic useDrug EvaluationGold/therapeutic useHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/ drug therapy/immunology/mortalityPlasmapheresisPlatelet CountPrognosis1984Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6375579(23, 60, 61)(niveau 4).
Une étude rétrospective non randomisée non contrôlée chez 9 patients atteints de PV a montré une décroissance significative des corticoïdes chez 7 patients corticodépendants à dose modérée à faible de corticoïdes après ajout de dapsone en traitement adjuvant et aucun effet chez 2 patients corticorésistants  ADDIN EN.CITE Heaphy2005626217Heaphy, M. R.Albrecht, J.Werth, V. P.Department of Dermatology, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.Dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol699-7021416AdultAgedBiopsy, NeedleDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleHumansImmunohistochemistryMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRetrospective StudiesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2005Jun0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)15967915(62) (niveau 4). Mais ces résultats restent d'interprétation difficile en l'absence de groupe contrôle et du fait du faible effectif de patients.

Une seule étude contrôlée randomisée multicentrique en double aveugle a été menée chez 19 patients atteints de PV en 2008 pour le traitement adjuvant par dapsone versus placebo. Les patients inclus dans l’étude étaient corticodépendants à une dose supérieure à 15 mg/j de prednisone depuis au moins 2 mois et ont reçu un traitement adjuvant par dapsone (9 patients) ou un placebo (10 patients). La dapsone était initiée à 50 mg/j puis augmentée de 25 mg/semaine jusqu'à 150 mg/j en fonction de la réponse clinique. Le critère de jugement principal était l'obtention d'une réduction des corticoïdes à une posologie inférieure ou égale à 7,5 mg/j à 1 an. Les résultats n'ont montré aucune supériorité de la dapsone par rapport au placebo sur le taux de rémission (5/9 dans le groupe dapsone versus 3/10 dans le groupe placebo, p=0,37) mais restent difficilement interprétables compte-tenu du manque de puissance de cette étude  ADDIN EN.CITE Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165(63) (niveau 2).


L'effet d'épargne cortisonique de la dapsone est donc souvent suggéré mais non démontré dans les études. De plus, l'efficacité réelle de ce traitement est difficile à apprécier car la dapsone est souvent associée à d'autres traitements (dermocorticoïdes, corticoïdes, immunosuppresseurs…). Les doses utilisées de dapsone sont variables d'une étude à l'autre (25 à 200mg/j) et les effets secondaires sont fréquents à forte dose (hépatite, hémolyse).
Tétracyclines et nicotinamide (niveau 4)
Plusieurs combinaisons de tétracyclines avec ou sans nicotinamide et, associés ou non à une corticothérapie orale ont été décrites pour le pemphigus  ADDIN EN.CITE Chaffins1993646417Chaffins, M. L.Collison, D.Fivenson, D. P.Department of Dermatology, Henry Ford Hospital, Detroit, MI 48202.Treatment of pemphigus and linear IgA dermatosis with nicotinamide and tetracycline: a review of 13 casesJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol998-1000286AdultAgedAged, 80 and overDrug Therapy, CombinationFemaleHumansImmunoglobulin AMaleMiddle AgedNiacinamide/ administration & dosage/therapeutic usePemphigus/ drug therapySkin Diseases, Vesiculobullous/ drug therapyTetracycline/ administration & dosage/therapeutic use1993Jun0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)8496464Alpsoy1995656517Alpsoy, E.Yilmaz, E.Basaran, E.Yazar, S.Cetin, L.Is the combination of tetracycline and nicotinamide therapy alone effective in pemphigus?Arch DermatolArch Dermatol1339-4013111AdultAgedDrug Therapy, CombinationFemaleHumansMaleMiddle AgedNiacinamide/ administration & dosagePemphigus/ drug therapyTetracycline/ administration & dosage1995Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)7503585(64, 65) (niveau 4). La tétracycline est utilisée à la dose de 2 g par jour et la nicotinamide à la dose de 1,5 g par jour. Deux études ouvertes non contrôlées utilisant la minocycline de 50 à 200 mg/j comme traitement adjuvant ont suggéré une efficacité permettant la décroissance des corticoïdes chez 7 patients sur 13  ADDIN EN.CITE Gaspar1996666617Gaspar, Z. S.Walkden, V.Wojnarowska, F.Department of Dermatology, Churchill, Oxford Radcliffe Hospital, Headington, UK.Minocycline is a useful adjuvant therapy for pemphigusAustralas J DermatolAustralas J Dermatol93-5372AdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Bacterial Agents/administration & dosage/ therapeutic useAnti-Inflammatory Agents/administration & dosage/therapeutic useAzathioprine/administration & dosage/therapeutic useDrug CombinationsHumansImmunosuppressive Agents/administration & dosage/therapeutic useMiddle AgedMinocycline/administration & dosage/ therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/therapeutic useRemission InductionRetrospective Studies1996May0004-8380 (Print) 0004-8380 (Linking)8687335Ozog2000676717Ozog, D. M.Gogstetter, D. S.Scott, G.Gaspari, A. A.Departments of Dermatology, Microbiology/Immunology, and the Cancer Center, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY 14642, USA.Minocycline-induced hyperpigmentation in patients with pemphigus and pemphigoidArch DermatolArch Dermatol1133-81369AdultAgedAnti-Bacterial Agents/administration & dosage/ adverse effectsDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleFemaleHumansHyperpigmentation/ chemically induced/diagnosis/pathologyMaleMiddle AgedMinocycline/administration & dosage/ adverse effectsPemphigoid, Bullous/ drug therapy/pathologyPemphigus/ drug therapy/pathologySkin/drug effects/pathology2000Sep0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)10987869(66, 67).
Dans une étude portant sur 13 cas incidents de pemphigus, une amélioration plus rapide des lésions a été constatée dans le groupe traité par l’association de tétracycline et prednisolone par rapport à un groupe contrôle (7 patients) traité par corticoïdes seuls  ADDIN EN.CITE Calebotta1999686817Calebotta, A.Saenz, A. M.Gonzalez, F.Carvalho, M.Castillo, R.Department of Dermatology, University Hospital of Caracas, School of Medicine, Central University of Venezuela.Pemphigus vulgaris: benefits of tetracycline as adjuvant therapy in a series of thirteen patientsInt J DermatolInt J Dermatol217-21383AdultAnti-Bacterial Agents/adverse effects/therapeutic useAzathioprine/therapeutic useChemotherapy, AdjuvantDrug Therapy, CombinationFemaleGastrointestinal Diseases/chemically inducedGlucocorticoids/therapeutic useHospitalizationHumansImmunosuppressive Agents/therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisone/therapeutic useSeverity of Illness IndexSkin/drug effects/pathologyTetracycline/adverse effects/therapeutic useTime FactorsTreatment Outcome1999Mar0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)10208622(68).
L’efficacité des tétracyclines comme traitement adjuvant est suggérée pour des pemphigus d’intensité modérée mais non démontrée.
Sels d’or (niveau 4)
Les sels d’or sont administrés par voie intramusculaire à la posologie de 50 mg/semaine après une dose test dans la plupart des études. L’effet thérapeutique est attendu après une dose cumulée de 500 mg, soit un délai d’action de 6 à 12 semaines. Quelques petites séries anciennes ont rapporté une efficacité en monothérapie dans des pemphigus modérés. Les sels d’or peuvent aussi être administrés par voie orale qui semble moins toxique mais avec un délai d’action plus prolongé  ADDIN EN.CITE Salomon1986696917Salomon, D.Saurat, J. H.Oral gold therapy (Auranofin) in pemphigus vulgarisDermatologicaDermatologica310-41726Administration, OralAdultAuranofinAurothioglucose/ analogs & derivatives/therapeutic useCyclophosphamide/therapeutic useDapsone/therapeutic useFemaleGold/ analogs & derivativesHumansImmune System/drug effectsMalePemphigus/ drug therapyPrednisone/pharmacology19860011-9075 (Print) 0011-9075 (Linking)3089850(69) (niveau 4). Une étude ouverte non contrôlée de 26 patients traités par sels d’or en traitement adjuvant a permis une réponse dans 85% des cas mais seulement 15% de rémission complète ; 42% des patients ont rapporté des complications liées au traitement  ADDIN EN.CITE Pandya1998707017Pandya, A. G.Dyke, C.Department of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA.Treatment of pemphigus with goldArch DermatolArch Dermatol1104-71349AdultAgedFemaleGold Sodium Thiomalate/ therapeutic useHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyRemission InductionRetrospective Studies1998Sep0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)9762022(70). L’efficacité des sels d’or est inférieure à celle des immunosuppresseurs et leurs effets secondaires peuvent être sévères. Certains auteurs suggèrent leur recours comme alternative dans les cas de contre-indication aux immunosuppresseurs. Compte tenu d’un niveau de preuve d’efficacité insuffisante et d’effets secondaires potentiellement sévères, ce traitement n’est plus utilisé en France.

Immunosuppresseurs
Azathioprine (Imurel®)
Le rationnel du recours au traitement adjuvant par immunosuppresseurs est d'améliorer l'efficacité du traitement en réduisant les doses cumulées de corticoïdes et ainsi leurs effets secondaires.

Plusieurs petites séries de cas ont rapporté un effet d’épargne cortisonique de l’azathioprine comme traitement adjuvant  ADDIN EN.CITE Burton1973717117Burton, J. L.Greaves, M. W.Azathioprine and pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol4241083Azathioprine/administration & dosage/ therapeutic useFemaleHumansPemphigus/ drug therapy1973Sep0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)4729767Aberer1987727217Aberer, W.Wolff-Schreiner, E. C.Stingl, G.Wolff, K.Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. A long-term follow-upJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol527-33163 Pt 1AgedAutoantibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoids/administration & dosage/therapeutic useHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyProspective StudiesRecurrence1987Mar0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)3819096(71, 72) (niveau 4). Dans 3 cas, l’azathioprine a été utilisée en monothérapie et a permis le contrôle du pemphigus et le maintien en rémission  ADDIN EN.CITE Roenigk1973737317Roenigk, H. H., Jr.Deodhar, S.Pemphigus treatment with azathioprine. Clinical and immunologic correlationArch DermatolArch Dermatol353-71073AdultAgedAntibodies/analysisAzathioprine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useBlood PlateletsDose-Response Relationship, DrugFatigue/chemically inducedFemaleFluorescent Antibody TechniqueHemoglobinometryHumansLeukocyte CountLeukopenia/chemically inducedMaleMethylprednisolone/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/diagnosis/ drug therapy/immunologyPrednisone/therapeutic useProspective Studies1973Mar0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)4571038(73) (niveau 4). Mais le délai d’efficacité de l’azathioprine (environs 6 semaines) dissuade son usage en monothérapie pour contrôler la maladie.

En 2007 dans une étude randomisée contrôlée non aveugle portant sur 120 patients atteints de PV, 4 schémas thérapeutiques ont été comparés. Un groupe (P) était traité par prednisolone seule à la posologie de 2 mg/kg/j (30 patients) ; un groupe (P/A) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + azathioprine (2,5 mg/kg/j pendant 2 mois puis 50 mg/j) (30 patients) ; un groupe (P/MM) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + mycophénolate mofétil (2 g/j pendant 1 an) (30 patients) ; et, le dernier groupe (P/C) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + cyclophophamide en bolus intraveineux (1g/mois pendant 6 mois puis 1g/2 mois pendant 6 mois) 30 patients). Après contrôle de la maladie, une décroissance de la prednisolone était entreprise selon un schéma pré défini. Le critère de jugement principal était la dose cumulée de corticoïdes à 1 an comparée entre les différents groupes. Les résultats ont montré une différence statistique limite entre la dose cumulée moyenne de prednisolone en monothérapie (30 patients) et la dose cumulée moyenne de prednisolone si associée à un traitement immunosuppresseur (azathioprine, mycophénolate mofétil ou bolus de cyclophosphamide soit 90 patients au total) soit 11 631 mg versus 8 652 mg (p=0,047). Il faut noter que cette différence n’est statistiquement significative que lorsque les auteurs ont poolé les 3 groupes de malades traités par immunosuppresseurs versus le groupe traité par corticothérapie seule. Entre le groupe (P/A) et le groupe contrôle (P), il n’y avait aucune différence sur le taux de rémission (24/30 vs 23/30, p=1) mais une diminution significative de la dose cumulée en corticoïdes dans le groupe (P/A) (7712 mg vs 11631 mg, p= 0,047). Une différence pour la dose cumulée de corticoïdes était retrouvée significative entre le groupe (P/A) et le groupe (P/MM) avec p=0,007 en faveur d’une épargne cortisonique plus importante avec l’azathioprine. Aucune différence n’était retrouvée entre les groupes (P/A) et (P/C) avec p=0,971, ni entre les groupes (P/MM) et (P/C) avec p=0,679. Dans cette étude, concernant le taux de patients en rémission, on ne retrouvait aucune différence significative entre le groupe traité par prednisolone seule et chacun des groupes respectivement traité par prednisolone et un immunosuppresseur et, aucune différence significative également entre les 3 groupes traités par prednisolone et un immunosuppresseur  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74) (niveau 1/2).
Une étude contrôlée, randomisée, multicentrique non aveugle en 2006 incluant 40 patients a comparé un traitement de première intention par azathioprine (A) (2 mg/kg/j) (18 patients) versus mycophénolate mofétil (MM) (2 g/j) (21 patients) respectivement associés à de la méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j initialement). Après 2 ans de suivi, l’efficacité de l’azathioprine était inférieure à celle du mycophénolate mofétil dans le contrôle de la maladie (13/18 versus 20/21, p=0,077). Par contre, l’azathioprine était supérieure au mycophénolate mofétil pour l’effet d’épargne cortisonique (8916 mg vs 9334 mg)  ADDIN EN.CITE Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835(75) (niveau 2).

Lever a proposé un schéma thérapeutique dit de « Lever faible » dans une étude rétrospective avec 21 patients atteints de PV : 13 patients étaient traités selon son schéma par l’association de prednisone 40 mg 1 jour sur 2 et azathioprine 100 mg/j, 8 patients étaient traités par prednisone en monothérapie à forte dose de 200 à 350 mg/j en cure courte (traitement d’attaque de 5 à 10 semaines) puis bénéficiaient d’un traitement d’entretien selon le schéma de Lever. Les résultats ont montré moins d’effets secondaires et un contrôle adéquat de la maladie avec ces deux modalités thérapeutiques par rapport à une corticothérapie prolongée en monothérapie  ADDIN EN.CITE Lever1984404017Lever, W. F.Schaumburg-Lever, G.Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982Arch DermatolArch Dermatol44-71201Azathioprine/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDrug Therapy, CombinationHumansPemphigus/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageRecurrence1984Jan0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)6691714(40) (niveau 4).

En 2003, une étude rétrospective multicentrique portant sur 22 patients traités selon le schéma de Lever en première intention, a montré une efficacité de ce traitement dans les formes de PV modérées, les PV avec des lésions muqueuses prédominantes ou exclusives et, les PF modérés ; 50% des patients étaient guéris et sevrés en traitement après un suivi moyen de 2,9 ans. Des effets secondaires étaient rapportés chez les patients de faible poids (niveau 4). Une étude ouverte récente prospective non contrôlée regroupant 74 patients atteints de PV et traités selon le schéma de Lever a montré une efficacité similaire  ADDIN EN.CITE Chaidemenos2007777717Chaidemenos, GChMourellou, O.Koussidou, T.Tsatsou, F.Hospital for Skin and Venereal Diseases, State Department of Dematology and Venereology, Thessaloniki, Greece. georgechaidemenso@yahoo.co.ukAn alternate-day corticosteroid regimen for pemphigus vulgaris. A 13-year prospective studyJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol1386-912110Administration, OralAdultAgedAzathioprine/ administration & dosageChi-Square DistributionDrug Administration ScheduleFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProspective StudiesTreatment Outcome2007Nov0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17958846(76) (niveau 4).
Cyclophosphamide orale
Plusieurs petites séries de cas ont montré une efficacité et un effet épargne cortisonique du cyclophosphamide en prise orale dans le traitement du pemphigus  ADDIN EN.CITE Krain1972787817Krain, L. S.Landau, J. W.Newcomer, V. D.Cyclophosphamide in the treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoidArch DermatolArch Dermatol657-611065AdultAgedAlopecia/chemically inducedCataract/chemically inducedChildCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDiabetes Mellitus/chemically inducedFemaleHumansLeukopenia/chemically inducedMaleMiddle AgedOsteoporosis/chemically inducedPemphigus/ drug therapyPrednisone/administration & dosage/adverse effectsPsychoses, Substance-InducedSkin Diseases/ drug therapy1972Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)4635797Pasricha1975797917Pasricha, J. S.Sood, V. D.Minocha, Y.Treatment of pemphigus with cyclophosphamideBr J DermatolBr J Dermatol573-6935Administration, OralAdolescentAdultClinical Trials as TopicCyclophosphamide/administration & dosage/ therapeutic useDose-Response Relationship, DrugFemaleHumansInjections, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyRemission, Spontaneous1975Nov0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)1106754Fellner1978808017Fellner, M. J.Katz, J. M.McCabe, J. B.Successful use of cyclophosphamide and prednisone for initial treatment of pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol889-941146AdultAgedAzathioprine/therapeutic useChildCyclophosphamide/adverse effects/metabolism/ therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/diagnosis/ drug therapyPrednisone/adverse effects/ therapeutic use1978Jun0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)666324Piamphongsant1979818117Piamphongsant, T.Treatment of pemphigus with corticosteroids and cyclophosphamideJ DermatolJ Dermatol359-6366AdolescentAdrenal Cortex Hormones/ therapeutic useAdultCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansMalePemphigus/ drug therapy1979Dec0385-2407 (Print) 0385-2407 (Linking)396312(77-80) (niveau 4).

Dans une étude randomisée contrôlée concernant 28 patients atteints de PV oral, l’efficacité d’un traitement par prednisolone seule (40 mg/j) était comparée avec un traitement associant prednisolone + cyclophosphamide (100 mg/j) et un autre associant prednisolone + ciclosporine (5 mg/kg/j). Il n’y avait aucune différence significative entre les 3 groupes pour le taux de rémission et de rechute. Cependant ces résultats restent peu interprétables par le faible effectif de l’étude et la courte durée (2 à 3 mois) des traitements adjuvants (cyclophosphamide et ciclosporine)  ADDIN EN.CITE Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089(81) (niveau 2).

Une série de 4 patients a suggéré une efficacité du cyclophosphamide supérieure celle à l’azathioprine comme traitement adjuvant car il permettait une rémission chez tous les patients après échec de l’azathioprine. Cependant, ce changement de traitement s’était accompagné d’une majoration des doses de corticoïdes ou d’une introduction de dapsone conjointement, ne permettant pas de conclure à une supériorité du cyclophosphamide  ADDIN EN.CITE Ahmed1987838317Ahmed, A. R.Hombal, S.Department of Medicine, University of California at Los Angeles School of Medicine.Use of cyclophosphamide in azathioprine failures in pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol437-42173AdultAgedAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useDapsone/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisone/therapeutic useRemission InductionTime Factors1987Sep0190-9622 (Print) 0190-9622 (Linking)3655023(82) (niveau 4).
Les effets secondaires du cyclophosphamide sont nombreux et peuvent survenir à des doses faibles (risque hématologique, cystite hémorragique, infertilité, cancer de vessie). Ils justifient de préférer un autre traitement immunosuppresseur en première intention (azathioprine ou mycophénolate mofétil).
Cyclophosphamide par voie parentérale en bolus (Endoxan®)
Une alternative à la prise orale est l’administration du cyclophosphamide en bolus intraveineux mensuels qui semblent diminuer la toxicité du produit. Le cyclophosphamide en bolus est souvent associé aux bolus de déxaméthasone.

Dans une large étude rétrospective, 227 patients atteints de pemphigus étaient traités selon un schéma thérapeutique proposé par Pasricha. Le traitement d’attaque associait des bolus intraveineux mensuels de déxaméthasone (100 mg/j pendant 3 jours consécutifs) et de cyclophosphamide (500 mg le 1er jour) avec dans l’intercure une prise quotidienne de cyclophosphamide orale à faible dose (50 mg/j) éventuellement associée à des corticoïdes. Les bolus étaient ensuite espacés tous les 3 mois pendant 6 à 9 mois puis le cyclophosphamide oral était poursuivi seul pendant 1 an avant sa décroissance progressive. Dans cette étude, une rémission et un sevrage en traitement étaient obtenus chez 190 patients (63%) dont 123 après 2 ans et 48 après 5 ans  ADDIN EN.CITE Pasricha1995848417Pasricha, J. S.Khaitan, B. K.Raman, R. S.Chandra, M.Department of Dermatology and Venereology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India.Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for pemphigusInt J DermatolInt J Dermatol875-823412Administration, OralAdolescentAdultAgedChildCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleGlucocorticoids/ administration & dosage/adverse effectsHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosage/adverse effectsInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathology1995Dec0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)8647673(83) (niveau 4).
D’autres études rétrospectives basées sur le même schéma thérapeutique ont montré des résultats similaires  ADDIN EN.CITE Pasricha1988868617Pasricha, J. S.Thanzama, J.Khan, U. K.Department of Dermatology and Venereology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi.Intermittent high-dose dexamethasone-cyclophosphamide therapy for pemphigusBr J DermatolBr J Dermatol73-71191AdolescentAdultChildCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effects/therapeutic useDexamethasone/ administration & dosage/adverse effects/therapeutic useDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationHumansMiddle AgedPemphigus/ drug therapy1988Jul0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)3408666Pasricha1992858517Pasricha, J. S.Das, S. S.Department of Dermatology and Venereology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi.Curative effect of dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol875-73112Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/administration & dosage/ therapeutic useDexamethasone/administration & dosage/ therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyRemission Induction1992Dec0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)1478770Kaur1990878717Kaur, S.Kanwar, A. J.Department of Dermatology, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, India.Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in pemphigusInt J DermatolInt J Dermatol371-4295AdolescentAdultAge FactorsCyclophosphamide/administration & dosage/ therapeutic useDexamethasone/administration & dosage/ therapeutic useDrug Administration ScheduleDrug CombinationsFemaleHospitalizationHumansInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/diagnosis/ drug therapy/mortalityPrednisolone/administration & dosage/adverse effectsRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361797Kanwar2002888817Kanwar, A. J.Kaur, S.Thami, G. P.Department of Dermatology and Venereology, Government Medical College and Hospital, Chandigarh, India. goraya@glide.net.inLong-term efficacy of dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in pemphigusDermatologyDermatology228-312043AdultAgedCohort StudiesCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/diagnosis/ drug therapyPulse Therapy, DrugRetrospective StudiesSeverity of Illness IndexTime FactorsTreatment Outcome20021018-8665 (Print) 1018-8665 (Linking)12037452(84-87) (niveau 4).

Une étude ouverte contrôlée, randomisée multicentrique chez 22 patients (16 PV et 6 PS) a comparé un traitement par bolus de cyclophosphamide selon le schéma de Pasricha chez 11 patients (bolus de déxaméthasone 100mg/j pendant 3 jours consécutifs et de cyclophosphamide 500mg/j sur 1 jour toutes les 2 à 3 semaines associés à cyclophosphamide en prise orale quotidienne à 50 mg/j) versus un traitement associant méthylprednisolone 2 mg/kg/j et azathioprine 2 à 2,5 mg/kg/j chez 11 patients. Après 24 mois, aucune différence significative n’était retrouvée pour le contrôle de la maladie (cicatrisation >50% des lésions et/ou nouvelles bulles 20 mg/j) ; et 5 patients présentaient de sévères contre-indications à la corticothérapie. Le traitement reçu était 1 cycle de 4 perfusions hebdomadaires de rituximab à 375 mg/ m2 (administrées à J1, J8, J15, J22) et la poursuite de la corticothérapie à la posologie antérieure jusqu’au contrôle de la maladie. Les patients présentant des contre-indications aux corticoïdes étaient traités par rituximab seul. Trois mois après le traitement, 18 patients (86%) étaient en rémission complète. A 34 mois, 18 patients étaient guéris dont 8 sevrés en traitement  ADDIN EN.CITE Joly2007323217Joly, P.Mouquet, H.Roujeau, J. C.D'Incan, M.Gilbert, D.Jacquot, S.Gougeon, M. L.Bedane, C.Muller, R.Dreno, B.Doutre, M. S.Delaporte, E.Pauwels, C.Franck, N.Caux, F.Picard, C.Tancrede-Bohin, E.Bernard, P.Tron, F.Hertl, M.Musette, P.Rouen University Hospital, Rouen, France. Pascal.Joly@chu-rouen.frA single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigusN Engl J MedN Engl J Med545-523576AgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosageAntibodies/bloodAntibodies, Monoclonal/ administration & dosageB-LymphocytesDesmogleins/immunologyDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin Isotypes/bloodImmunologic Factors/ administration & dosageInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyPrednisone/administration & dosageRemission Induction2007Aug 91533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)17687130(32) (niveau 4).
Des résultats similaires ont été obtenus par Ahmed et al en 2006. Onze patients présentant un pemphigus vulgaire sévère et résistant à l’association de corticoïdes, immunosuppresseurs et immunoglobulines intraveineuses ont été traités par 2 cycles successifs de 3 perfusions hebdomadaires de rituximab 375 mg/ m2 et d’une perfusion de 2 g/kg d’immunoglobulines la 4ième semaine. Un traitement d’entretien associait 1 perfusion de rituximab et 1 injection d’IgIV par mois de m3 à m6. Le traitement au total était de 10 perfusions de rituximab et 6 perfusions d’immunoglobulines. Une rémission complète était obtenue pour 9 patients sur 11 (82%)  ADDIN EN.CITE Ahmed2006303017Ahmed, A. R.Spigelman, Z.Cavacini, L. A.Posner, M. R.Center for Blistering Diseases, New England Baptist Hospital, Boston, USA.Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulinN Engl J MedN Engl J Med1772-935517AdolescentAdultAgedAntibodies, Monoclonal/ therapeutic useAutoantibodies/bloodB-LymphocytesDesmogleins/immunologyDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useKeratinocytes/immunologyLymphocyte CountMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyRecurrenceRemission Induction2006Oct 261533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)17065638(30)(niveau 4). La combinaison des immunoglobulines intraveineuses au rituximab avait pour objectif de prévenir une réduction du taux d’immunoglobulines endogènes induite par le rituximab et les risques infectieux encourus par cette immunodépression et, de potentialiser l’effet du rituximab.
Des rechutes sont cependant survenues chez 30 à 40 % des patients  ADDIN EN.CITE Joly2007323217Joly, P.Mouquet, H.Roujeau, J. C.D'Incan, M.Gilbert, D.Jacquot, S.Gougeon, M. L.Bedane, C.Muller, R.Dreno, B.Doutre, M. S.Delaporte, E.Pauwels, C.Franck, N.Caux, F.Picard, C.Tancrede-Bohin, E.Bernard, P.Tron, F.Hertl, M.Musette, P.Rouen University Hospital, Rouen, France. Pascal.Joly@chu-rouen.frA single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigusN Engl J MedN Engl J Med545-523576AgedAnti-Inflammatory Agents/administration & dosageAntibodies/bloodAntibodies, Monoclonal/ administration & dosageB-LymphocytesDesmogleins/immunologyDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin Isotypes/bloodImmunologic Factors/ administration & dosageInfusions, IntravenousMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/immunologyPrednisone/administration & dosageRemission Induction2007Aug 91533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)17687130(32). La tolérance semblait assez bonne avec cependant 10 % d'effets secondaires parfois graves notamment d'origine infectieuse. D’après les résultats des 2 études, l’association aux immunoglobulines intraveineuses ne semble pas augmenter l’efficacité du rituximab, ni raccourcir le délai d'obtention de la rémission complète. Deux effets secondaires graves ont été rapportés dans l’étude de Joly à 12 et 18 mois après la fin du traitement sans déficit en taux d’immunoglobulines sériques chez les patients et qui n’auraient probablement pas été évités par un ajout d’ immunoglobulines.

Bien que la posologie utilisée dans les différentes études ait été de 4 injections de 375 mg/ m2 à une semaine d'intervalle, la posologie actuellement recommandée est de 1000 mg IV suivie d’une deuxième perfusion à 2 semaines d’intervalle. Quelques cas de pemphigus paranéoplasiques traités par rituximab ont également été rapportés  ADDIN EN.CITE Heizmann200114614617Heizmann, M.Itin, P.Wernli, M.Borradori, L.Bargetzi, M. J.Center of Oncology, Hematology and Transfusion Medicine, Kantonsspital Aarau, Switzerland.Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLLAm J HematolAm J Hematol142-4662AgedAntibodies, Monoclonal/ administration & dosageAntineoplastic Agents/administration & dosageFemaleHumansLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell/complications/drug therapyLymphoma/complications/drug therapyLymphoma, Follicular/ complications/drug therapyParaneoplastic Syndromes/drug therapyPemphigus/ drug therapy/etiology2001Feb0361-8609 (Print) 0361-8609 (Linking)11421295Borradori200114714717Borradori, L.Lombardi, T.Samson, J.Girardet, C.Saurat, J. H.Hugli, A.Department of Dermatology, University Hospital, Rue Micheli du Crest 24, CH-1211 Geneve 14, Switzerland. Luca.Borradori@hcuge.chAnti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory erosive stomatitis secondary to CD20(+) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigusArch DermatolArch Dermatol269-721373Antibodies, Monoclonal/ therapeutic useAntigens, CD20/analysis/ immunologyAntineoplastic Agents/ therapeutic useFemaleHumansLymphoma, Follicular/complications/immunology/ therapyMiddle AgedMouth Mucosa/pathologyParaneoplastic Syndromes/diagnosis/immunology/ therapyPemphigus/ complications/immunology/pathologyStomatitis/complications/immunology/ pathology/ therapy2001Mar0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)11255323Ahmed200314814817Ahmed, A. R.Avram, M. M.Duncan, L. M.Department of Oral Medicine, New England Baptist Hospital and Harvard School of Dental Medicine, Boston, USA.Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 23-2003. A 79-year-old woman with gastric lymphoma and erosive mucosal and cutaneous lesionsN Engl J MedN Engl J Med382-913494AgedBiopsyDiagnosis, DifferentialFatal OutcomeFemaleHumansLymphoma, B-Cell, Marginal Zone/complications/ pathologyMouth Diseases/etiology/pathologyMouth Mucosa/pathologyParaneoplastic Syndromes/ pathologyPemphigoid, Bullous/diagnosisPemphigus/etiology/ pathologySkin/ pathologySkin Ulcer/etiology/ pathologyStomach Neoplasms/complications/ pathology2003Jul 241533-4406 (Electronic) 0028-4793 (Linking)12878746(145-147) (niveau 4). Ces études suggèrent une efficacité du rituximab dans le traitement du pemphigus sévère mais des études complémentaires avec un large effectif et un suivi à long terme restent requises pour évaluer les risques à long terme de ce traitement.

Traitement topique
Dermocorticoïdes
Plusieurs cas de PV caractérisés par une atteinte isolée et modérée de la muqueuse buccale et traités par dermocorticoïdes seuls, ont suggéré une efficacité de ce traitement dans cette indication. De même des cas de PS ont guéri sous dermocorticoïdes seuls. Une étude non contrôlée portant sur 7 patients (3 PV et 4 PS) traités par dermocorticoïdes seuls (2 applications par jour de proprionate de clobétasol 0,05% sur les lésions cutanéomuqueuses) a montré chez tous les patients une cicatrisation des lésion cutanées en 15 jours et des lésions muqueuses en 1 mois ; 3 patients ont rechuté après 2 à 11 mois  ADDIN EN.CITE Dumas199914914917Dumas, V.Roujeau, J. C.Wolkenstein, P.Revuz, J.Cosnes, A.Department of Dermatology, Henri Mondor Hospital, 94000 Creteil, France.The treatment of mild pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with a topical corticosteroidBr J DermatolBr J Dermatol1127-91406Administration, TopicalAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ therapeutic useClobetasol/ analogs & derivatives/therapeutic useFemaleFollow-Up StudiesGlucocorticoidsHumansMaleMiddle AgedMucous Membrane/drug effects/pathologyOintmentsPemphigus/ drug therapy/pathologyRetrospective StudiesSkin/drug effects/pathologyTreatment Outcome1999Jun0007-0963 (Print) 0007-0963 (Linking)10354082(148) (niveau 4). Un essai clinique en double aveugle a comparé chez 55 patients ayant des lésions de la muqueuse buccale un traitement par proprionate de clobétasol crème 0,05% (Dermoval() versus flucinonide 0,05%. Les deux dermocorticoïdes étaient dilués dans de l'orabase. Les patients appliquaient en aveugle l’une ou l’autre des préparations à droite ou à gauche de leur cavité buccale. Les résultats ont montré un meilleur contrôle de la douleur par le proprionate de clobétasol  ADDIN EN.CITE Lozada-Nur199415015017Lozada-Nur, F.Miranda, C.Maliksi, R.Department of Stomatology, University of California, San Francisco 94143.Double-blind clinical trial of 0.05% clobetasol propionate (corrected from proprionate) ointment in orabase and 0.05% fluocinonide ointment in orabase in the treatment of patients with oral vesiculoerosive diseasesOral Surg Oral Med Oral PatholOral Surg Oral Med Oral Pathol598-604776AgedCarboxymethylcellulose/analogs & derivatives/therapeutic useClobetasol/ analogs & derivatives/therapeutic useDouble-Blind MethodErythema Multiforme/drug therapyFemaleFluocinonide/ therapeutic useHumansLichen Planus, Oral/drug therapyLinear ModelsMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapyPemphigoid, Benign Mucous Membrane/drug therapyPemphigus/drug therapy1994Jun0030-4220 (Print) 0030-4220 (Linking)8065723(149) (niveau 2). D'autres galéniques sont utilisées en fonction de la localisation et la sévérité des lésions: glossettes, inhalation (pour atteinte de la sphère ORL), bains de bouche (1 comprimé de 20mg de Solupred( à diluer dans un verre d'eau). Les dermocorticoïdes peuvent être associés au traitement systémique.

EGF (epidermal growth factor) topique
Une étude contrôlée randomisée en double aveugle a évalué l'efficacité de l'EGF en topique (10 (g/g) dans une préparation de sulfadiazine argentique à 0,1% versus sulfadiazine argentique à 0,1% seule en application locale sur les lésions cutanéomuqueuses de 20 patients atteints de pemphigus vulgaire  ADDIN EN.CITE Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172(150). Les 2 préparations étaient appliquées de façon aléatoire et randomisée entre le côté droit ou gauche d’un même patient. Tous les patients recevaient conjointement un traitement systémique associant prednisolone seule ou associée à azathioprine, mycophénolate mofétil ou cyclophosphamide. Le critère principal de jugement dans cette étude était le délai moyen de cicatrisation des lésions. Les résultats suggéraient une cicatrisation plus rapide des lésions (médiane 6 jours) traitées par l'EGF. Cependant les effets à long terme de ce traitement n'étaient pas évalués.
Synthèse des essais randomisés
Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : «  clinical trial », « meta-analysis », « randomised controlled trial » a été réalisée sans limite d’antériorité jusqu’en avril 2009. Elle a permis de trouver 42 articles dont au total seulement 11 essais contrôlés randomisés portant sur un total de 425 patients, entre 20 et 120 patients respectivement selon les études  ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA (39, 41, 50, 63, 74, 75, 81, 88, 125, 133, 150). Une recherche complémentaire sur Embase n’a pas permis de trouver d’essai thérapeutique supplémentaire.

La puissance des études était limitée par le faible effectif de patients inclus.
Quatre études étaient randomisées versus un placebo, parfois associé à un traitement actif  ADDIN EN.CITE Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008Mentink2006505017Mentink, L. F.Mackenzie, M. W.Toth, G. G.Laseur, M.Lambert, F. P.Veeger, N. J.Cianchini, G.Pavlovic, M. D.Jonkman, M. F.Center for Blistering Diseases, Department of Dermatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trialArch DermatolArch Dermatol570-61425Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantDexamethasone/ administration & dosageDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationEuropeFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosagePulse Therapy, DrugSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006May0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)16702494Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165(50, 63, 125, 150). Les sept autres études comparaient un ou plusieurs principes actifs. Une étude comparait deux traitements topiques appliqués dans la cavité buccale entre les côtés droit et gauche  ADDIN EN.CITE Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172(150) et, les autres évaluaient des traitements systémiques. La durée de suivi était de 85 jours  ADDIN EN.CITE Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008(125) à 5 ans  ADDIN EN.CITE Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089Ioannides2000393917Ioannides, D.Chrysomallis, F.Bystryn, J. C.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, 550 First Ave, New York, NY 10016 USA.Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol868-721367AdultAgedCyclosporine/ administration & dosage/adverse effectsDrug Therapy, CombinationFemaleGlucocorticoids/ administration & dosageHumansMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisolone/ administration & dosage2000Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)10890988Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795(39, 41, 81) et peu claire dans une étude  ADDIN EN.CITE Guillaume198813413417Guillaume, J. C.Roujeau, J. C.Morel, P.Doutre, M. S.Guillot, B.Lambert, D.Lauret, P.Lorette, G.Prigent, F.Triller, R.et al.,Department of Dermatology, Hopital Henri Mondor, Universite Paris XII, France.Controlled study of plasma exchange in pemphigusArch DermatolArch Dermatol1659-6312411AdultAgedAutoantibodies/metabolismCombined Modality TherapyDrug Administration ScheduleFemaleHumansHypotension/etiologyMaleMiddle AgedPemphigus/immunology/ therapyPlasma Exchange/adverse effects/ methodsPrednisolone/therapeutic useRandom Allocation1988Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3178248(133). Quatre études étaient réalisées en double aveugle  ADDIN EN.CITE Mentink2006505017Mentink, L. F.Mackenzie, M. W.Toth, G. G.Laseur, M.Lambert, F. P.Veeger, N. J.Cianchini, G.Pavlovic, M. D.Jonkman, M. F.Center for Blistering Diseases, Department of Dermatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trialArch DermatolArch Dermatol570-61425Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantDexamethasone/ administration & dosageDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationEuropeFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosagePulse Therapy, DrugSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006May0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)16702494Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008(50, 63, 125, 150). Toutes les études incluaient des patients majeurs des deux sexes. Cinq études n’incluaient que des pemphigus vulgaires  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089Mentink2006505017Mentink, L. F.Mackenzie, M. W.Toth, G. G.Laseur, M.Lambert, F. P.Veeger, N. J.Cianchini, G.Pavlovic, M. D.Jonkman, M. F.Center for Blistering Diseases, Department of Dermatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trialArch DermatolArch Dermatol570-61425Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantDexamethasone/ administration & dosageDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationEuropeFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosagePulse Therapy, DrugSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006May0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)16702494Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165(50, 63, 74, 81, 150) et six études incluaient des pemphigus vulgaires et superficiels  ADDIN EN.CITE Ioannides2000393917Ioannides, D.Chrysomallis, F.Bystryn, J. C.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, 550 First Ave, New York, NY 10016 USA.Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol868-721367AdultAgedCyclosporine/ administration & dosage/adverse effectsDrug Therapy, CombinationFemaleGlucocorticoids/ administration & dosageHumansMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisolone/ administration & dosage2000Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)10890988Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835Rose2005898917Rose, E.Wever, S.Zilliken, D.Linse, R.Haustein, U. F.Brocker, E. B.Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg.Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methylprednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: results of a multicenter prospectively randomized studyJ Dtsch Dermatol GesJ Dtsch Dermatol Ges200-633Administration, OralAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverse effectsAzathioprine/ administration & dosage/adverse effectsCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsData Interpretation, StatisticalDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDisease ProgressionFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosage/adverse effectsInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyProspective StudiesRecurrenceRemission InductionTime FactorsTreatment Outcome2005Mar1610-0379 (Print) 1610-0379 (Linking)16372814Guillaume198813413417Guillaume, J. C.Roujeau, J. C.Morel, P.Doutre, M. S.Guillot, B.Lambert, D.Lauret, P.Lorette, G.Prigent, F.Triller, R.et al.,Department of Dermatology, Hopital Henri Mondor, Universite Paris XII, France.Controlled study of plasma exchange in pemphigusArch DermatolArch Dermatol1659-6312411AdultAgedAutoantibodies/metabolismCombined Modality TherapyDrug Administration ScheduleFemaleHumansHypotension/etiologyMaleMiddle AgedPemphigus/immunology/ therapyPlasma Exchange/adverse effects/ methodsPrednisolone/therapeutic useRandom Allocation1988Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3178248Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008(39, 41, 75, 88, 125, 133). L’étude de Chrysomallis était restreinte aux patients n’ayant qu’une atteinte de la muqueuse buccale  ADDIN EN.CITE Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089(81). La majorité des études n’incluaient que des cas incidents  ADDIN EN.CITE Ioannides2000393917Ioannides, D.Chrysomallis, F.Bystryn, J. C.Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, 550 First Ave, New York, NY 10016 USA.Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol868-721367AdultAgedCyclosporine/ administration & dosage/adverse effectsDrug Therapy, CombinationFemaleGlucocorticoids/ administration & dosageHumansMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyPrednisolone/ administration & dosage2000Jul0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)10890988Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089Rose2005898917Rose, E.Wever, S.Zilliken, D.Linse, R.Haustein, U. F.Brocker, E. B.Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg.Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methylprednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: results of a multicenter prospectively randomized studyJ Dtsch Dermatol GesJ Dtsch Dermatol Ges200-633Administration, OralAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverse effectsAzathioprine/ administration & dosage/adverse effectsCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsData Interpretation, StatisticalDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDisease ProgressionFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosage/adverse effectsInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyProspective StudiesRecurrenceRemission InductionTime FactorsTreatment Outcome2005Mar1610-0379 (Print) 1610-0379 (Linking)16372814Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008Guillaume198813413417Guillaume, J. C.Roujeau, J. C.Morel, P.Doutre, M. S.Guillot, B.Lambert, D.Lauret, P.Lorette, G.Prigent, F.Triller, R.et al.,Department of Dermatology, Hopital Henri Mondor, Universite Paris XII, France.Controlled study of plasma exchange in pemphigusArch DermatolArch Dermatol1659-6312411AdultAgedAutoantibodies/metabolismCombined Modality TherapyDrug Administration ScheduleFemaleHumansHypotension/etiologyMaleMiddle AgedPemphigus/immunology/ therapyPlasma Exchange/adverse effects/ methodsPrednisolone/therapeutic useRandom Allocation1988Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3178248(39, 41, 74, 81, 88, 125, 133) .Une étude incluait des patients corticodépendants en phase d’entretien  ADDIN EN.CITE Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165(63) et une étude incluait des patients « relativement» corticorésistants  ADDIN EN.CITE Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008(125). Les principales données des 11 essais cliniques randomisés sont résumées dans le tableau 1.

Un essai comparant deux posologies initiales différentes de prednisolone en monothérapie chez 22 patients  ADDIN EN.CITE Ratnam1990414117Ratnam, K. V.Phay, K. L.Tan, C. K.Department of Dermatology, National Skin Center, Kent Ridge, Singapore.Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5-year studyInt J DermatolInt J Dermatol363-7295Administration, OralAdolescentAdultCyclophosphamide/therapeutic useDrug Therapy, CombinationFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMethotrexate/therapeutic useMiddle AgedPemphigus/complications/ drug therapyPrednisolone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRandom AllocationRecurrence1990Jun0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)2361795(41) ne montrait aucune différence entre les deux groupes pour le contrôle de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n'était rapporté dans les deux groupes à 5 ans mais la dose cumulée de corticoïdes, le délai de contrôle de la maladie et le taux de rémission n'étaient pas évalués.
La déxaméthasone orale en bolus en traitement adjuvant a été évaluée contre placebo, chez 20 patients dans une étude  ADDIN EN.CITE Mentink2006505017Mentink, L. F.Mackenzie, M. W.Toth, G. G.Laseur, M.Lambert, F. P.Veeger, N. J.Cianchini, G.Pavlovic, M. D.Jonkman, M. F.Center for Blistering Diseases, Department of Dermatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trialArch DermatolArch Dermatol570-61425Administration, OralAdultAgedAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/administration & dosageChemotherapy, AdjuvantDexamethasone/ administration & dosageDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleDrug Therapy, CombinationEuropeFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapy/pathologyPrednisolone/administration & dosagePulse Therapy, DrugSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006May0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)16702494(50). Aucune différence n'était observée entre les deux groupes pour le taux de rémission ni pour le taux de rechute à 1 an .
Une étude évaluait la dapsone en traitement adjuvant contre placebo chez 19 patients corticodépendants et ne montrait aucun effet d'épargne cortisonique de la dapsone  ADDIN EN.CITE Werth2008636317Werth, V. P.Fivenson, D.Pandya, A. G.Chen, D.Rico, M. J.Albrecht, J.Jacobus, D.Department of Dermatology, University of Pennsylvania, 2 Rhodes Pavilion, 3600 Spruce St, Philadelphia, PA 19119, USA. werth@mail.med.upenn.eduMulticenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgarisArch DermatolArch Dermatol25-321441Administration, OralAdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnti-Infective Agents/ administration & dosageCross-Over StudiesDapsone/ administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDouble-Blind MethodDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMaximum Tolerated DoseMiddle AgedPemphigus/ diagnosis/ drug therapyPrednisone/ administration & dosageProbabilityReference ValuesRisk AssessmentSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2008Jan1538-3652 (Electronic) 0003-987X (Linking)18209165(63) .

Trois études évaluaient l'azathioprine et le comparait à la prednisolone seule  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74), au cyclophosphamide  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74)  ADDIN EN.CITE Rose2005898917Rose, E.Wever, S.Zilliken, D.Linse, R.Haustein, U. F.Brocker, E. B.Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg.Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methylprednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: results of a multicenter prospectively randomized studyJ Dtsch Dermatol GesJ Dtsch Dermatol Ges200-633Administration, OralAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverse effectsAzathioprine/ administration & dosage/adverse effectsCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsData Interpretation, StatisticalDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDisease ProgressionFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosage/adverse effectsInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyProspective StudiesRecurrenceRemission InductionTime FactorsTreatment Outcome2005Mar1610-0379 (Print) 1610-0379 (Linking)16372814(88)ou au mycophénolate mofétil  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835(74, 75) .L'azathioprine était moins efficace que le mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie  ADDIN EN.CITE Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835(75) .Aucun effet d'épargne cortisonique de l’azathioprine, ou du mycophénolate mofétil n’a pu etre montré dans une étude étude randomisée comparant ces immunosuppresseurs à un groupe de patients traité par prednisolone seul  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74).
Le cyclophosphamide était évalué dans trois études et comparé aux corticoïdes seuls (prednisolone ou prednisone)  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089(74, 81), à l'azathioprine  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Rose2005898917Rose, E.Wever, S.Zilliken, D.Linse, R.Haustein, U. F.Brocker, E. B.Department of Dermatology, University of Wurzburg, Wurzburg.Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methylprednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: results of a multicenter prospectively randomized studyJ Dtsch Dermatol GesJ Dtsch Dermatol Ges200-633Administration, OralAdultAgedAged, 80 and overAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosage/adverse effectsAzathioprine/ administration & dosage/adverse effectsCyclophosphamide/ administration & dosage/adverse effectsData Interpretation, StatisticalDexamethasone/ administration & dosage/adverse effectsDisease ProgressionFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ administration & dosage/adverse effectsInfusions, IntravenousMaleMethylprednisolone/ administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPemphigus/ drug therapyProspective StudiesRecurrenceRemission InductionTime FactorsTreatment Outcome2005Mar1610-0379 (Print) 1610-0379 (Linking)16372814(74, 88), à la ciclosporine  ADDIN EN.CITE Chrysomallis1994828217Chrysomallis, F.Ioannides, D.Teknetzis, A.Panagiotidou, D.Minas, A.Department of Dermatology, University of Thessaloniki Medical School, Greece.Treatment of oral pemphigus vulgarisInt J DermatolInt J Dermatol803-73311AdultAgedCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useCyclosporine/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useDrug CombinationsFemaleFluorescent Antibody TechniqueFollow-Up StudiesHumansImmunoglobulin G/analysisImmunoglobulin M/analysisMaleMiddle AgedMouth Diseases/ drug therapy/immunology/pathologyMouth Mucosa/pathologyPemphigus/ drug therapy/immunology/pathologyPrednisone/administration & dosage/adverse effects/ therapeutic useRecurrenceRemission InductionSkin/pathology1994Nov0011-9059 (Print) 0011-9059 (Linking)7822089(81), et au mycophénolate mofétil  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74). Le cyclophosphamide n’avait pas d’ effet d'épargne cortisonique par rapport à la prednisolone seule ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74).
Le mycophénolate mofétil a été évalué dans deux études par rapport à la prednisolone seule  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74), à l'azathioprine  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835(74, 75) et au cyclophosphamide  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74). Dans une étude le mycophénolate mofétil apparaissait plus efficace que l'azathioprine pour le contrôle de la maladie  ADDIN EN.CITE Beissert2006757517Beissert, S.Werfel, T.Frieling, U.Bohm, M.Sticherling, M.Stadler, R.Zillikens, D.Rzany, B.Hunzelmann, N.Meurer, M.Gollnick, H.Ruzicka, T.Pillekamp, H.Junghans, V.Luger, T. A.Department of Dermatology, University of Munster, Munster, Germany.A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigusArch DermatolArch Dermatol1447-5414211Administration, OralAnti-Inflammatory Agents/ administration & dosageAzathioprine/ administration & dosageDisease-Free SurvivalDrug Therapy, CombinationFemaleGermanyHumansIMP Dehydrogenase/antagonists & inhibitorsImmunosuppressive Agents/ administration & dosageMaleMethylprednisolone/ administration & dosageMiddle AgedMycophenolic Acid/administration & dosage/ analogs & derivativesPemphigus/ drug therapy/mortality/pathologyProspective StudiesSeverity of Illness IndexTreatment Outcome2006Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)17116835(75). Le mycophénolate mofétil n’avait pas d’ effet d'épargne cortisonique par rapport à la prednisolone seule  ADDIN EN.CITE Chams-Davatchi2007747417Chams-Davatchi, C.Esmaili, N.Daneshpazhooh, M.Valikhani, M.Balighi, K.Hallaji, Z.Barzegari, M.Akhyani, M.Ghodsi, S. Z.Seirafi, H.Nazemi, M. J.Mortazavi, H.Mirshams-Shahshahani, M.Pemphigus Research Unit, Department of Dermatology, Tehran University for Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran. cheyda@davatchi.netRandomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgarisJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol622-8574AdultAzathioprine/ therapeutic useCyclophosphamide/ therapeutic useFemaleHumansImmunosuppressive Agents/ therapeutic useMaleMiddle AgedMycophenolic Acid/ analogs & derivatives/therapeutic usePemphigus/ drug therapyPrednisolone/ therapeutic useTreatment Outcome2007Oct1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)17583373(74).
L'effet de l'EGF en topique était évalué dans une étude versus placebo  ADDIN EN.CITE Tabrizi200715115117Tabrizi, M. N.Chams-Davatchi, C.Esmaeeli, N.Noormohammadpoor, P.Safar, F.Etemadzadeh, H.Ettehadi, H. A.Gorouhi, F.Department of Dermatology, Tehran University of Medical Sciences, Razi Hospital, Tehran, Iran.Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trialJ Eur Acad Dermatol VenereolJ Eur Acad Dermatol Venereol79-84211AdultAgedDouble-Blind MethodEpidermal Growth Factor/pharmacology/ therapeutic useFemaleHumansMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyWound Healing/drug effects2007Jan0926-9959 (Print) 0926-9959 (Linking)17207172(150). Il semblait permettre une cicatrisation plus rapide des lésions chez 20 patients. Cependant la sécurité à long terme de ce traitement n'était pas évaluée.

Les échanges plasmatiques ont été évalués dans un essai de 40 patients  ADDIN EN.CITE Guillaume198813413417Guillaume, J. C.Roujeau, J. C.Morel, P.Doutre, M. S.Guillot, B.Lambert, D.Lauret, P.Lorette, G.Prigent, F.Triller, R.et al.,Department of Dermatology, Hopital Henri Mondor, Universite Paris XII, France.Controlled study of plasma exchange in pemphigusArch DermatolArch Dermatol1659-6312411AdultAgedAutoantibodies/metabolismCombined Modality TherapyDrug Administration ScheduleFemaleHumansHypotension/etiologyMaleMiddle AgedPemphigus/immunology/ therapyPlasma Exchange/adverse effects/ methodsPrednisolone/therapeutic useRandom Allocation1988Nov0003-987X (Print) 0003-987X (Linking)3178248(133) qui ne montrait pas de supériorité de ce traitement par rapport à une corticothérapie seule pour le contrôle de la maladie. Quatre décès étaient rapportés dans le groupe traité par les échanges plasmatiques (22 patients) sans différence significative par rapport au groupe contrôle (4/22 versus 0/18, p=0,17). Les patients inclus étaient atteints de pemphigus sévère.

Un étude récente menée au Japon chez 61 patients a évalué l’efficacité d’un cycle d’immunoglobulines intraveineuses à deux posologies (200 mg/kg/j versus 400 mg/kg/j) administrées pendant 5 jours consécutifs versus placebo. Le délai entre le début de perfusions d’immunoglobulines et le moment où la dose de prednisone devait etre augmentée chez les patients dont la maladie n’était pas controlée était significativement plus long chez les malades traités par 400 mg/kg par rapport au groupe placebo, sans différence ente le groupe traité par 200 mg/kg et le groupe placebo. Le traitement était assez bien toléré avec cependant un déces attribué à une réactivation d’hépatite  ADDIN EN.CITE Amagai200912612617Amagai, M.Ikeda, S.Shimizu, H.Iizuka, H.Hanada, K.Aiba, S.Kaneko, F.Izaki, S.Tamaki, K.Ikezawa, Z.Takigawa, M.Seishima, M.Tanaka, T.Miyachi, Y.Katayama, I.Horiguchi, Y.Miyagawa, S.Furukawa, F.Iwatsuki, K.Hide, M.Tokura, Y.Furue, M.Hashimoto, T.Ihn, H.Fujiwara, S.Nishikawa, T.Ogawa, H.Kitajima, Y.Hashimoto, K.Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigusJ Am Acad DermatolJ Am Acad Dermatol595-603604Double-Blind MethodFemaleHumansImmunoglobulins, Intravenous/ therapeutic useImmunologic Factors/ therapeutic useMaleMiddle AgedPemphigus/ drug therapyTime Factors2009Apr1097-6787 (Electronic) 0190-9622 (Linking)19293008(125).





Tableau 1

Auteurs (année)Traitements Nombre de patientsRésultatsRemarquesGuillaume et al. (1988)prednisolone orale (0,5mg/kg/j)+ 10 échanges plasmatiques versus prednisolone seule (idem) 40Aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie, le titre des anticorps. Effets des échanges plasmatiques sur taux de rémission, taux de rechute, dose cumulée de corticoïdes, score de sévérité et qualité de vie non évalués Ratnam et al. (1990)prednisolone orale 0,5mg/kg/j (soit 45 à 60mg/j) versus prednisolone orale 1mg/kg/j (soit 120 à150mg/j)22Aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie et le taux de rechutePV sévères, surface cutanée atteinte>50%, faible effectifChrysomallis et al. (1994)prednisone orale (40mg/j) versus prednisone (idem) + cyclophosphamide(100mg/j) versus prednisone + ciclosporine (5mg/kg/j)28Aucune différence entre les 3 groupes pour la rémission et le taux de rechutePV oral, faible effectif, courte durée du traitement adjuvant (2 à 3 mois)Ioannides et al. (2000)méthylprednisolone orale seule (1mg/kg/j d'équivalent prednisone) + ciclosporine (5mg/kg/j) versus méthylprednisolone seule (idem)33Aucune différence entre les 2 groupes pour le taux rémission complète, le taux de rechute et la dose cumulée de glucocorticoïdesPlus d'effets secondaires rapportés pour le groupe ciclosporine après un suivi de 5 ansRose et al. (2005)Bolus de dexaméthasone IV (100mg/j pdt 3 jours consécutifs) + bolus de cyclophosphamide 500mg/j (sur 1 jour) toutes les 2 à 3 semaines + cyclophosphamide orale (50mg/j entre les bolus) versus méthylprednisolone (2 mg/kg/j) + azathioprine (2 à 2,5 mg/kg/j) 22Après 24 mois, aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie, le taux de rechuteFaible effectifBeissert et al. (2006)méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j) + azathioprine (2 mg/kg/j) versus méthylprednisolone orale (idem) + mycophénolate mofétil (2 g/j)40Après 2 ans, supériorité de l'azathioprine pour l'effet d'épargne cortisonique, supériorité du mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie Mentink et al. (2006)prednisolone orale (80 mg/j) + azathioprine (3 mg/kg/j) + bolus de déxaméthasone oral (300mg/j pdt 3 jours consécutifs toutes les 4 semaines) versus prednisolone orale (idem) + azathioprine (idem) + placebo en bolus20Après 1 an, aucune différence significative entre les 2 groupes sur le taux de rémission, le taux de rechuteFaible effectif, dans le groupe dexaméthasone augmentation du nombre d'effets secondaires et de l'incidence de la prise de poidsChams-Davatchi et al. (2007)prednisolone seule (2 mg/kg/j) versus prednisolone (idem) + azathioprine (2,5 mg/kg/j) versus prednisolone (idem) + mycophénolate mofétil (2 g/j) versus prednisolone (idem) + bolus de cyclophosphamide IV (1000mg /mois)120A 1 an, différence statistique limite pour la dose cumulée de corticoïdes entre le groupe prednisolone seule et les groupes associés à un traitement adjuvant Tabrizi et al. (2007)EGF topique (10ug/g) dans crème de sulfadiazine argentique 0,1% versus crème de sulfadizine argentique 0,1% seule20EGF semble accélérer la cicatrisation (médiane 6 jours)Faible effectif, sûreté à long terme non évaluéeWerth et al. (2008)Dapsone (50 mg/j) versus placebo, associés à prednisone et immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil ou méthotrexate)19Aucune supériorité de la dapsone par rapport au placebo pour la réduction des corticoïdes à 1 anHétérogénéité des patients inclus pour le traitement, manque de puissance car faible effectif Amagai et al. (2009)1 seul cycle d'IgIV pendant 5 jours consécutifs 400mg/kg/j versus 200 mg/kg/j versus placebo61Réponse clinique supérieure à la dose 400mg. Pas de différence significative entre 200mg et placeboHétérogénéité des patients inclus pour le traitement
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Objectif
Stratégie de recherche (date de début et fin de la recherche, mots clés, bases de données)Critères de sélection des étudesPopulations et techniques (ou produits) étudiéesCritères d’évaluationRésultats et signification
Méthodologie, type d’étudePopulationIntervention
Critères de jugement
Résultats et signification



 Annexe 1 : fiches médicament
Azathioprine (Imurel®)Mode d’actionantimétabolite interférant avec la synthèse et le métabolisme des purines. Inhibe la multiplication des lymphocytes B et T activés, des macrophages, inhibe la synthèse d’anticorps, réduit l’activité des cellules NK et la production d’IL2.Indications en dermatologieAMM : formes sévères de maladies dysimmunitaires (lupus systémique, dermatomyosite, PAN, pemphigus)
Hors AMM : DBAI, DA sévère, dermatite actinique chronique, Behcet, Wegener, prurigo nodulaire, PRP, pyoderma, lupus cutané, lichen …Effets indésirablesHématologiques ++: myélosuppression dose-dépendante, formes précoces et sévères prédictibles par le dosage du TPMT et formes tardives imprévisibles, macrocytose
Digestifs ++ : indépendants du TPMT, hépatites, pancréatites
Infectieux : infections virales ++, surtout si corticothérapie associée
Carcinogénèse : lymphomes, carcinomes, Kaposi …risque augmente avec la durée du traitement
Hypersensibilité du 1er mois de traitement : malaise, hypotension, éruption, pneumonie, hépatite, pancréatite, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë
Pas de tératogénicité connue mais contraception recommandée pendant la durée du traitement (contre-indication relative)Contre-indicationsSurdosage(ulcérations buccales, ecchymoses, syndrome infectieux) ( lavage gastrique, dialyseAssociations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesvaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, allopurinol (( réduire doses Imurel ++), IEC, warfarine, salazopyrine, Bactrim®, ciclosporine/tacrolimusPharmacocinétiquemétabolisme hépatique faisant intervenir plusieurs enzymes dont la TPMT (89% de la population caucasienne a une activité enzymatique élevée, 11% une activité intermédiaire, 0,3% une activité nulle), élimination urinaire, demi-vie 6-28 minutesForme, posologieVoie orale : cp 50 mg, disponible en ville, remb.SS 100%, 39,40 euros les 100 cp ; débuter à 1 mg/kg/j en 1 à 2 prises au repas ; augmentation progressive des doses après 6 semaines, par paliers de 0,5 mg/kg toutes les 4 semaines, max 3 mg/kg/j ; arrêt si inefficacité après 12 à 16 semaines.
Voie IV : 50 mg/flacon, usage hospitalier ; même posologie que la voie IVBilan initialNFSpl, fonction rénale, bilan hépatique, ²HCG,+/- dosage activité enzymatique érythrocytaire de la TMPT ou génotypage du gène TMPT (consentement du patient) ( réduction doses si I.Rn, I.Hép, TPMT diminuéeSurveillanceNFS/fonction rénale/bilan hépatique toutes les semaines pdt 8 semaines puis tous les 2 à 3 mois pdt toute la durée du traitement ; si augmentation de la dose, reprise de la surveillance hebdomadaire pdt 8 semaines
PhotoprotectionAnn Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56
Fiche établie en mai 2009

Corticothérapie générale Mode d’actiongénomique anti-inflammatoire et immunosuppresseur (interaction avec les récepteurs aux glucocorticoïdes et d’autres facteurs de transcription comme NF-kB) / non génomique (ex : effet sur les lipides membranaires)Indications en dermatologieAMM : connectivites (lupus, DM, sarcoïdose viscérale, vascularites), DBAI (pemphigus, PB), angiomes graves du nourrisson, lichen plan, urticaire, formes graves de dermatose neutrophilique
Hors AMM : acné fulminante, eczéma de contact sévère, érythrodermies graves, certaines atteintes du DRESS, névrite de réversion lépreuse…Effets indésirablesDépendent surtout de la dose (> 7.5 mg /j) et de la durée du traitement (> 3 mois)
- Hypercorticisme iatrogène : obésité facio-tronculaire, diabète, hyperlipidémie, HTA, rétention hydro-sodée,hypokaliémie, ostéoporose (tassements vertebraux, fractures), ostéonécrose aseptique (tête fémorale), myopathie cortisonique, acné, folliculite, vergetures, atrophie et fragilité cutanée, purpura, troubles de pilosité, …
- Troubles digestifs (ulcères, perforations, pancréatites), immunosuppression (infections bactériennes, mycobactériennes, virales), maladie de Kaposi, troubles psychiatriques, insomnie, effets oculaires (cataracte, glaucome…)
- Accidents de sevrage : insuffisance surrénale aiguë, reprise/rebond de la maladieContre-indicationsEtats infectieux, états psychotiques non contrôlés, vaccins vivants, hypersensibilité à l’un des constituants. En pratique aucune contre-indication si indication vitale.
Grossesse autorisée.Surdosage-Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesAssociations médicamenteuses susceptibles d’augmenter le risque d’effets secondaires : anti-arythmiques ou non à risque de torsade de pointe (car risque d’hypokaliémie), digitaliques, autres médicaments hypokaliémiants (ampho B, diurétiques, laxatifs), anticoagulants, AINS/aspirine, hypoglycémiants.
Interactions médicamenteuses (différentes selon le corticoïde utilisé): phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, lithium, anti-acides, AVK… (consulter le Vidal)PharmacocinétiqueAprès absorption, la prednisone est transformée dans le foie en prednisolone mais cette dernière a une moins bonne absorption digestive que la prednisone. Forme, posologieVoie orale cp 20, 5 et 1 mg: prednisone Cortancyl®, à préférer à la prednisolone Solupred®; posologie variable selon l’indication, 1 prise /j le matin à 8 heures, pour certaines indications traitement à jour alterné.
Voie IV : bolus 250 mg à 1 g x3 jours, relais par corticothérapie orale. Attention : bilan pré-bolus strict (infectieux, ECG, pouls, TA), durée perfusion 30 min- 3 h, surveillance 4 h.
Mesures associées :
- régime désodé strict tant que dose > 10-15 mg/j, pauvre en sucres rapides, hyperprotidique
- supplémentation potassique par DiffuK ou Kaleorid 2/j non systématique
- prévention ostéoporose cortisonique par
Calcium-Vitamine D (1g/800U) type Orocal D3 2/j ou Cacit D3 1/j
+ biphosphonates type Actonel 35® ou Fosamax 70® 1/semaine * selon résultat de l’ostéodensitométrie pour femmes non ménopausées et hommes,*systématiques pour femmes ménopausées, à maintenir au moins 2 ans après arrêt corticothérapie
- anti-ulcéreux non systématique
Décroissance de la dose :
- fonction de la maladie traitée, en général 10% tous les 10 à 15 jours
- arrivé au palier de 5 mg d’équivalent prednisone, plusieurs attitudes sont possibles :
soit arrêt et remplacement par Hydrocortisone® 20 à 30 mg/j (régime normosodé ++) jusqu’à normalisation de la cortisolémie à 8 heures et du test au Synacthène
soit poursuite de la décroissance très lente jusqu’à arrêt complet et vérification de la restauration de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Vérification de la restauration de l’axe :
- ne pas prendre le corticoïde ou l’Hydrocortisone le matin du test ++
- dosage de la cortisolémie à 8 heures (T0)
- si normale, réaliser un test au Synacthène immédiat : le taux de cortisol doit au moins doubler à T+60 minutes
- si cortisolémie trop basse ou test au Synacthène insuffisant, poursuite de la supplémentation en Hydrocortisone pendant 3 mois avant nouvelle vérificationBilan initialNFS-pl, iono, urée-créat, CRP, bilan hépatique, bilan lipidique, glycémie à jeun, sérologies HBV, HCV, VIH, ECG si bolus, penser au traitement de l’anguillulose si voyage en pays d’endémie.
Prévoir ostéodensitométrie en début de traitement (remboursée dans cette indication).Surveillance- Clinique : poids, TA, courbe de croissance (enfants ++), respect du régime, troubles psy/du sommeil, signes musculaires, digestifs, examen ophtalmo (TO) / an
- Biologiques (surveillance mal codifiée) : NFS-pl 1 fois/mois, glycémie, kaliémie 2 fois/mois en début de traitement, autres paramètres selon dose de corticoïdes et pathologie sous-jacente : protidémie, fonction rénale, bilan lipidique
- Ostéodensitométrie tous les 12 à 24 mois
Sport régulier (marche , piscine ++)Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 942-8.
Fiche établie en mai 2009


Cyclophosphamide (Endoxan®)Mode d’actionAgent alkylant ; inhibe la transcription et la réplication de l’ADN ( action antimitotique et antiréplicative, prédominant sur les lymphocytes B.Indications en dermatologieAMM : formes sévères de lupus systémique, lymphomes cutanés
Hors AMM : DBAI corticorésistantes ou corticodépendantes, Wegener, PAN, PCA, pyoderma rebelle…Effets indésirablesHématologiques +++ : leucopénie > anémie, thrombopénie ; nadir J8-J12 après administration IV
Digestifs ++
Infectieux (même en dehors d’une leucopénie)
Carcinogénèse : tumeurs de vessie, lymphomes, tumeurs solides
Cystite hémorragique : prévention par hyperdiurèse alcaline et mesna (Uromitexan®) si dose > 600 mg/m2 ou dose inférieure si facteur de risque type radiothérapie du petit bassin
Azoospermie, aménorrhée
Autres (à fortes doses) : mucite, hyperpigmentation, fibrose pulmonaire…Contre-indications-Surdosage-Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesVaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, anticoagulants, ciclosporine, amiodaronePharmacocinétiqueMétabolisme hépatique ( 2 métabolites actifs : phosphoramide, acroléine (urotoxique), élimination urinaire, demi-vie 4 à 7 heuresForme, posologieVoie orale : cp 50 mg disponibles en ville, remb.SS 100%, 6,28 euros les 50 cp ; posologie 1 à 3 mg/kg/j soit 50 à 200 mg/j en 1 prise le matin à jeun + hyperhydratation 6 grands verres d’eau après la prise + 3 litres de boissons par jour
Voie IV : 500 à 4000 mg/m2 IV en 30 min à 2 heures ; Uromitexan PO ou IV si posologie > 600 mg/m2Bilan initialNFS-pl, fonction rénale, bilan hépatique, ²HCG, BU (protéines, sang)SurveillanceNFS-pl /semaine pendant 1 à 2 mois puis /mois ; urée-créatinine et bilan hépatique /mois ; BU /15 jours
PhotoprotectionAnn Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56
Fiche établie en mai 2009











Dapsone (Disulone®)Mode d’action4-4’ diaminodiphnylsulfone, action anti-inflammatoire par différentes actions sur les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles (chimiotactisme, adhérence, migration, fonction cytotoxique, production d’agents oxydants, inhibition de la fixation à la membrane basale…), action anti-bactérienne par interférence avec la synthèse des folates.Indications en dermatologieAMM : lèpre, PCA, DBAI telles que DH, DIgAL, pemphigoïdes des muqueuses, lupus bulleux, certaines dermatoses à médiation neutrophile
Hors AMM : pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson, EED, panniculites, vascularites leucocytoclasiques, Sweet, cellulite de Wells…Effets indésirablesHématologiques : 1. dose-dépendants: anémie hémolytique (baisse haptoglobine, hyperréticulocytose, macrocytose), methémoglobinémie (Fe 3+) résultant de l’interaction du métabolite de la dapsone, l’hydroxylamine, avec l’oxyhémoglobine (Fe 2+). 2. par idiosyncrasie : agranulocytose immuno-allergique (risque + élevé dans la DH)
Autres : digestifs, neuropathie, DRESS, hépatite dans le cadre du DRESS ou non, rash, SJS/Lyell, photodermatose, troubles neuro-psy, hypoalbuminémie, élévation de la ferritinémie liée à la formulation du médicament commercialisé en France (discuter alors l’utilisation de dapsone sans fer, mais non disponible en France à ce jour)
Grossesse : contre-indication non absolue (aucun effet mutagène)Contre-indicationsAbsolues : anémie < 9 g, methémoglobinémie, affections cardiopulmonaires hypoxémiantes, coronaropathie, IDM récent, AVC récent, porphyries, allergie aux sulfonamides
Relatives : insuffisance hépatique/rénale, grossesse, affection psy grave, déficit en G6PDSurdosagePolypnée, cyanose, troubles neuro-psy, ictère… methémoglobinémie > 50%, dosage sanguin DDS (traitement : bleu de méthylène, acide ascorbique, diurèse forcée, dialyseAssociations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesIsoniazide, rifampicine, sulfaméthazine, anticonvulsivants, corticoïdes, probénécide, pyriméthamine (consulter le Vidal)PharmacocinétiqueBonne absorption digestive, métabolisme hépatique, élimination urinaire, ½ vie 30 hForme, posologieCp sécables 100 mg (associés à 200 mg d’oxalate de fer). Pour certains, débuter à faible posologie 25 à 50 mg/j ; au-delà de 100 mg/j, augmenter progressivement sous stricte surveillance des EI, max 400 mg/j chez l’adulte et 2 mg/kg/j chez l’enfant. Supplémentation en acide folique systématique.Bilan initialNFS-pl, urée-créatinine, transaminases, G6PDSurveillanceNFS-pl + réticulocytes 1 fois/semaine le 1er mois puis 2 fois par mois pdt 2 mois puis /3 mois ; methémoglobinémie au 8e jour (attention faible fiabilité des dosages en ville) puis si symptôme clinique (coloration des ongles) et tous les 3 mois ( diminuer la posologie si > 10%, arrêt DDS si > 20% ; créatininémie et transaminases /3 mois.
PhotoprotectionAnn Dermatol Venereol 2004 ; 131 : 1062-73
Fiche établie en mai 2009




MéthotrexateMode d’actionAntiprolifératif par inhibition compétitive de l’acide folique sur la dihydrofolate réductase intracellulaire, anti-inflammatoire par inhibition du chimiotactisme des polynucléaires, immunosuppresseur par effet cytotoxique sur les lymphocytes TIndications en dermatologieAMM : psoriasis
Hors AMM : DBAI, PRP, kérato-acanthome et CE, lymphomes cutanés, sarcoïdose, lupus-connectivites, dishydroses sévères…Effets indésirablesHématologiques (toxicité médullaire > idiosyncrasie): leucopénie, thrombopénie, anémie mégaloblastique, favorisées par IR, hypo-albuminémie, carence en acide folique
Hépatiques : élévation transitoire des transaminases (2-3N) dans les jours suivant la prise, fibrose hépatique voire cirrhose lors de prises prolongées (psoriasis surtout) 
Pulmonaires : PNO d’hypersensibilité en début de traitement
Tératogénicité ( contraception H et F jusqu’à 6 mois après arrêt ; CECOS non nécessaire
Cutanéo-muqueux : érosions cutanéo-muqueuses, pas d’alopécie aux doses dermatologiques, photosensibilité (( psoriasis : prise non concomitante des séances d’UV)
Infectieux : risque faibleContre-indicationsGrossesse, immunodéficience, infection évolutive, vaccin vivant atténué, IRénale avec clairance < 20 ml/min, hépatopathie active, consommation régulière d’alcool, cytopénies, ulcère buccal ou gastro-duodénal évolutifSurdosageNon dialysable, hyperhydratation alcaline/acide folinique (Lederfoline IV)Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesPhénytoïne, vaccin contre fièvre jaune, Bactrim, sulfamides, probénécide, AINS (surtout phénylbutazone), aspirine, pénicillinesPharmacocinétiqueElimination rénale, variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique, dosage sanguin possibleForme, posologieVoie orale : Novatrex® (Wyeth)/Méthotrexate Bellon® (Sanofi Aventis) cp 2.5 mg 5.39 euros les 20 cp, remb SS 65%, prise orale hebdomadaire en 1 à 3 prises, conservation temp ambiante à l’abri de la lumière
Voie IM : Méthotrexate Bellon® amp 5 mg / voie SC, IM ou IV : Métoject® (Nordic Pharma) seringues préremplies 5 à 25 mg, remb SS 65%
Posologie : dose test 5 mg puis 10 à 30 mg/semaine selon indication, jour fixe, Spéciafoldine 1 cp par jour sauf le jour du MTX, ajustements de la dose par paliers de 2.5 ou 5 mgBilan initialNFSpl, iono, urée, créat, BHC, albuminémie, sérologies VHB, VHC, VIH, radio de thoraxSurveillanceNFSpl-BHC-urée-créat 1x/semaine le premier mois puis 1x/mois, albuminémie tous les 3 mois ; réduction doses ou arrêt si transaminases > 3N, Hb < 10g, plaquettes < 100 000, leuco < 3000, hypoalbuminémie importante
Psoriasis : procollagène III tous les 4 à 6 moisAnn Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 923-6
Fiche rédigée en mars 2009


Mycophénolate mofétil (Cellcept®)Mode d’actionInhibiteur de la biosynthèse des purines ( diminue la prolifération des lymphocytes T et B et la production d’anticorpsIndications en dermatologieHors AMM
Les plus courantes : pemphigus, PB, autres DBAI, lichen plan bulleux
Anecdotiques : psoriasis, PG, lupus, sarcoïdose, DM…Effets indésirablesHématologiques ++ : leucopénie, thrombopénie
Gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements, rarement saignements digestifs ( fractionner les doses
Infectieux : surtout si autres IS associés
Carcinologiques : lymphomes, carcinomes, mais risque < azathioprine
Autres : urologiques, neuropsychologiques, tératogénicité ( contraception jusqu’à 6 semaines après arrêtContre-indications-Surdosagedialyse inefficace, cholestyramineAssociations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseilléesIncompatibilités : vaccin vivant et fièvre jaune, phénytoïne, ciclosporine, azathioprine
Interactions : antiacides, fer, cholestyramine, vaccin vivant atténué, aciclovirPharmacocinétique½ vie 18 heures, métabolisme hépatique, élimination urinaire, dosage sanguin possibleForme, posologieCellcept® (Roche) : gélules 250 mg (boite de 100) / cp 500 mg (boite de 50) 157.80 euros la boite remb SS 100%, PIH 6 mois, liste 1, disponible pharmacie de ville, conserv temp ambiante
Début poso progressive surtout chez sujet âgé : 500 mg /j 1 semaine puis augmentation progressive de 500 mg/semaine jusqu’à posologie max 3 g/j (généralement 2 g/j chez sujet âgé ou IR) en 2 prises par jour au repasBilan initialNFS-pl, urée, créat, clairance, BHC, test de grossesse si femme en âge de procréerSurveillanceNFS/urée/créat/BHC 1x/semaine le premier mois puis / 15 jours puis /mois
PhotoprotectionAnn Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56
Fiche établie en mars 2009



RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5%
=> 50 mg de RITUXIMAB = 25 mL de perfusion






Prévoir l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12h avant la perfusion
Prémédication : PERFALGAN 1g en IVL une heure avant le début de la perfusion.
POLRAMINE 1 ampoule en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion.
SOLUMEDROL 100 mg en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion.

Débuter la perfusion : débit de 50 mg/h pendant 30 minutes
puis augmenter le débit de 50 mg/h toutes les 30 minutes
débit maximum de 400 mg/h

TempsHorairesVitesseVitesse Volume passéConstantesT0H25 mL/h50 mg/hTA : pouls :T30H50 mL/h100 mg/h12,5 mLTA : pouls :T60H75 mL/h150 mg/h37,5 mLTA : pouls :T90H100 mL/h200 mg/h75 mLTA : pouls :T120H125 mL/h250 mg/h125 mLTA : pouls :T150H150 mL/h300 mg/h187,5 mLTA : pouls :T180H175 mL/h350 mg/h262,5 mLTA : pouls :T210H200 mL/h400 mg/h350 mLTA : pouls :T240H200 mL/h400 mg/h450 mLTA : pouls :T270H200 mL/h400 mg/h550 mLTA : pouls :
Saturation en cas de dyspnée. En cas de dyspnée sévère, bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement.

Fiche établie en septembre 2009
Participants

Ce travail a été coordonné par le Pr Pascal Joly, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes (Clinique Dermatologique, Hopital Charles Nicolles, Rouen) en collaboration avec le Dr Saskia Oro, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes et toxiques (Service de dermatologie, Hopital Henri mondor Créteil) en liaison avec le Dr Valérie Lindecker-Cournil, chef de projet au service des bonne spratiques professionnelles à la Haute Autorité de santé.

Ont participé à l’élaboration du PNDS :
Groupe de pilotage
Pr Pascal Joly, dermatologue, Rouen, Dr Saskia Oro, dermatologue, Créteil, Dr Catherine Prost, dermatologue, Bobigny, Pr Philippe Bernard, dermatologue, Reims, Pr Christophe Bedane, dermatologue, Limoge, Pr Jean Claude Roujeau, dermatologue, Créteil, Madame Josée de Félice, représentante d’association de malade, Paris.
Groupe de cotation
Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, Le Mans.
Groupe de lecture
Pr Catherine Lok, dermatologue, Amiens, Dr , Dr Claire Abasc, dermatologue, Brest, Dr Ingrid Kupfer, dermatologue, Quimper, Dr Catherine Girardin-Tordeur, dermatologue, Bois Guillaume, Dr Marie Claude Bouillié, dermatologue, Rouen, Dr Christine Pieto, dermatologue, Dol de Bretagne; Dr Eric Guillhem, généraliste, Sotteville, Dr Hervé Picherit, généraliste, Deville les Rouen ; Madame Heluin, cadre de santé, Rouen, mademoiselle Virginie Brousse, infirmiére, Rouen, Mademoiselle Virginie Saussaye, infirmiére, Rouen ; Madame Josée de Félice, association pemphigus, pemphigoide, Paris; Madame Catherine Gentil, association pemphigus pemphigoide, Paris.












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PATIENT












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