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Effets secondaires

Indices pharmacocinétiques et pharmacodymaniques d'efficacité ..... Il est sujet à de grandes variations en fonction de la molécule et de l'espèce. ..... L'examen clinique et la radiologie révèlent que l'animal souffre d'un pyothorax d'origine ...




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Thérapeutique
 TOC \o "1-2" \h \z \u 
 HYPERLINK \l "_Toc272096794" Corticoïdes  PAGEREF _Toc272096794 \h 4
 HYPERLINK \l "_Toc272096795" Historique  PAGEREF _Toc272096795 \h 4
 HYPERLINK \l "_Toc272096796" Physiologie  PAGEREF _Toc272096796 \h 4
 HYPERLINK \l "_Toc272096797" Pharmacocinétique  PAGEREF _Toc272096797 \h 4
 HYPERLINK \l "_Toc272096798" Propriétés pharmacologiques  PAGEREF _Toc272096798 \h 5
 HYPERLINK \l "_Toc272096799" Mécanisme d’action  PAGEREF _Toc272096799 \h 7
 HYPERLINK \l "_Toc272096800" Indications  PAGEREF _Toc272096800 \h 7
 HYPERLINK \l "_Toc272096801" Mise en œuvre d’une corticothérapie  PAGEREF _Toc272096801 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc272096802" Anti-inflammatoires non stéroïdiens  PAGEREF _Toc272096802 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc272096803" Historique  PAGEREF _Toc272096803 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc272096804" Classification  PAGEREF _Toc272096804 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc272096805" Pharmacocinétique  PAGEREF _Toc272096805 \h 8
 HYPERLINK \l "_Toc272096806" Pharmacodynamique  PAGEREF _Toc272096806 \h 9
 HYPERLINK \l "_Toc272096807" Mécanisme d’action  PAGEREF _Toc272096807 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc272096808" Effets et indications des AINS  PAGEREF _Toc272096808 \h 10
 HYPERLINK \l "_Toc272096809" Effets secondaires  PAGEREF _Toc272096809 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc272096810" Interactions médicamenteuses  PAGEREF _Toc272096810 \h 12
 HYPERLINK \l "_Toc272096811" Antibiotiques  PAGEREF _Toc272096811 \h 13
 HYPERLINK \l "_Toc272096812" Les familles d’antibiotiques  PAGEREF _Toc272096812 \h 13
 HYPERLINK \l "_Toc272096813" Indices pharmacocinétiques et pharmacodymaniques d’efficacité  PAGEREF _Toc272096813 \h 15
 HYPERLINK \l "_Toc272096814" Choix d’un antibiotique en fonction du site d’injection  PAGEREF _Toc272096814 \h 16
 HYPERLINK \l "_Toc272096815" Choix d’un antibiotique en fonction de l’agent pathogène  PAGEREF _Toc272096815 \h 17
 HYPERLINK \l "_Toc272096816" Exigences  PAGEREF _Toc272096816 \h 17
 HYPERLINK \l "_Toc272096817" Cas cliniques  PAGEREF _Toc272096817 \h 21
 HYPERLINK \l "_Toc272096818" Cahier des charges concernant les antibiotiques  PAGEREF _Toc272096818 \h 23
 HYPERLINK \l "_Toc272096819" Les barbituriques  PAGEREF _Toc272096819 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096820" Structure  PAGEREF _Toc272096820 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096821" Propriétés  PAGEREF _Toc272096821 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096822" Distribution  PAGEREF _Toc272096822 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096823" Mode d’action  PAGEREF _Toc272096823 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096824" Toxicité  PAGEREF _Toc272096824 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc272096825" Toxicité chronique  PAGEREF _Toc272096825 \h 26
 HYPERLINK \l "_Toc272096826" Les anesthésiques volatils  PAGEREF _Toc272096826 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc272096827" Présentation générale  PAGEREF _Toc272096827 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc272096828" Propriétés  PAGEREF _Toc272096828 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc272096829" Effets secondaires et toxicité  PAGEREF _Toc272096829 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc272096830" Les neuroleptiques  PAGEREF _Toc272096830 \h 29
 HYPERLINK \l "_Toc272096831" Généralités  PAGEREF _Toc272096831 \h 29
 HYPERLINK \l "_Toc272096832" Les phénothiaziques  PAGEREF _Toc272096832 \h 29
 HYPERLINK \l "_Toc272096833" Les butyrophénones  PAGEREF _Toc272096833 \h 30
 HYPERLINK \l "_Toc272096834" Conclusion  PAGEREF _Toc272096834 \h 30
 HYPERLINK \l "_Toc272096835" Diurétiques : généralités  PAGEREF _Toc272096835 \h 31
 HYPERLINK \l "_Toc272096836" Définitions, rappels, importance  PAGEREF _Toc272096836 \h 31
 HYPERLINK \l "_Toc272096837" Principales indications des diurétiques  PAGEREF _Toc272096837 \h 31
 HYPERLINK \l "_Toc272096838" Fonction rénale, diurèse et mécanisme d'action des diurétiques  PAGEREF _Toc272096838 \h 32
 HYPERLINK \l "_Toc272096839" Diurétiques et filtration glomérulaire  PAGEREF _Toc272096839 \h 33
 HYPERLINK \l "_Toc272096840" Diurétiques et mouvements ioniques  PAGEREF _Toc272096840 \h 35
 HYPERLINK \l "_Toc272096841" L’anse de Henlé  PAGEREF _Toc272096841 \h 37
 HYPERLINK \l "_Toc272096842" L'appareil juxta-glomérulaire  PAGEREF _Toc272096842 \h 37
 HYPERLINK \l "_Toc272096843" Tube contourné distal et tube collecteur  PAGEREF _Toc272096843 \h 39
 HYPERLINK \l "_Toc272096844" Principales indications des diurétiques : syndromes œdémateux  PAGEREF _Toc272096844 \h 40
 HYPERLINK \l "_Toc272096845" Les diurétiques : les molécules  PAGEREF _Toc272096845 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc272096846" Les diurétiques extra-rénaux  PAGEREF _Toc272096846 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc272096847" Les diurétiques osmotiques  PAGEREF _Toc272096847 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc272096848" Inhibiteur de l’anhydrase carbonique  PAGEREF _Toc272096848 \h 44
 HYPERLINK \l "_Toc272096849" Les diurétiques de l'anse  PAGEREF _Toc272096849 \h 45
 HYPERLINK \l "_Toc272096850" Les thiazidiques  PAGEREF _Toc272096850 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc272096851" Les diurétiques d'épargne potassique  PAGEREF _Toc272096851 \h 48
 HYPERLINK \l "_Toc272096852" Les médicaments de l’insuffisance cardiaque  PAGEREF _Toc272096852 \h 50
 HYPERLINK \l "_Toc272096853" Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque  PAGEREF _Toc272096853 \h 50
 HYPERLINK \l "_Toc272096854" Les vasodilatateurs  PAGEREF _Toc272096854 \h 51
 HYPERLINK \l "_Toc272096855" Les cardiotoniques  PAGEREF _Toc272096855 \h 53
 HYPERLINK \l "_Toc272096856" Digitaliques  PAGEREF _Toc272096856 \h 56
 HYPERLINK \l "_Toc272096857" Introduction  PAGEREF _Toc272096857 \h 56
 HYPERLINK \l "_Toc272096858" Propriétés pharmacocinétiques  PAGEREF _Toc272096858 \h 57
 HYPERLINK \l "_Toc272096859" Propriétés pharmacodynamiques  PAGEREF _Toc272096859 \h 58
 HYPERLINK \l "_Toc272096860" Utilisation thérapeutique  PAGEREF _Toc272096860 \h 61
 Corticoïdes
On les appelle aussi anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) pour les distinguer des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
Historique
Dans les années 1940, les scientifiques travaillant sur la polyarthrite rhumatoïde de la femme âgée se sont aperçus que les signes de cette maladie régressait dans les situations physiologiques de forte production de cortisol (stress, anesthésie, gestation). L’utilisation de la cortisone comme premier AIS a été couronnée par un Prix Nobel.
Physiologie
Les surrénales sont des glandes situées au-dessus des reins, dont le cortex est composé de trois zones de fonction différentes : la zone externe, appelée zone glomérulée, qui produit les minéralocorticoïdes et l’aldostérone ; la zone moyenne, dite zone fasciculée, qui produit les glucocorticoïdes ; la zone interne, dite zone réticulée, qui produit les androgènes et la corticostérone.
Les minéralocorticoïdes augmentent la récupération du sodium et de l’eau et l’élimination du potassium dans le rein.
Les glucocorticoïdes agissent sur l’ensemble des fonctions métaboliques pour contrôler le métabolisme des glucides, lipides et protéines. Ils stimulent la néoglucogenèse, ont une action anti-insuline, mobilisent les acides gras, ont une action anti-stress et anti-inflammatoire. L’hormone naturelle de ce groupe est le cortisol, métabolisé après estérification en cortisone. La cortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone sont obtenues par de simples modifications structurelles à partir du cortisol. Elles ont toutes une certaine affinité pour les récepteurs aux minéralocorticoïdes, ce qui conditionne leur toxicité. Par contre, les dérivés fluorés du cortisol (triamcinolone et dexaméthasone) ont très peu d’effet minéralocorticoïdes.
Pharmacocinétique
Formes galéniques
Les corticoïdes sont disponibles :
Sous une forme alcool, insoluble dans l’eau mais très soluble dans le propylène glycol (IV lente, attention au risque de choc),
Sous une forme estérifiée insoluble (acétate, phénylpropionate, benzoate) ou soluble (phosphate, succinate).
Par exemple, la méthylprednisolone existe sous une forme soluble (succinate sodique : SOLUMEDROL) hydrolysée en 2h, et sous une forme insoluble (acétate : DEPOMEDROL) présent sur une longue période au site d’injection.
Voies d’administration
On utilise la voie IV avec des formes solubles pour le traitement du choc ou les tests de frénation du cortisol.
La voie orale est utilisée dans les corticothérapies prolongées, notamment à jour alterné. Attention, ces molécules sont détruites dans le rumen des Ruminants.
La voie intramusculaire est la plus utilisée chez les Bovins, mais peut entraîner une douleur au site d’injection. Sa biodisponibilité est fonction de la formulation.
L’administration locale permet de réduire les doses, donc de limiter le coût et la toxicité. Il s’agit de la voie cutanée, de la voie pulmonaire avec inhalateur, de la voie sous-conjonctivale, de la voie épidurale (peu utilisée), et surtout de la voie intra-articulaire (grande rémanence : jusqu’à 3 mois).
Transport plasmatique
L’albumine participe au transport de tous les corticoïdes.
La transcortine est la protéine de transport du cortisol et de la prednisolone. Elle ne transporte pas les autres molécules. Après injection de prednisolone, la cortisolémie diminue, parce que la prednisolone prend la place du cortisol sur la transcortine, et que le cortisol libre part dans les tissus. C’est pourquoi, le test de frénation est impossible avec la prednisolone.
Distribution
Elle est large, sans site d’accumulation préférentiel, avec pénétration intracellulaire.
Elimination
L’élimination se fait par les fécès (1/3) et par les urines (2/3). On utilise les propriétés d’excrétion fécale pour doser le cortisol excrété par les animaux sauvages, donc leur niveau de stress, ainsi que pour le contrôle anti-dopage chez les chevaux.
Il existe également une élimination dans le lait, proportionnelle au taux sanguin, et susceptible de provoquer des retards de croissance chez les nouveau-nés.
Propriétés pharmacologiques
Action sur le métabolisme du glucose
Chez les monogastriques, ils ont un effet anti-insuline, ce qui empêche l’entrée du glucose dans les cellules, et ils stimulent la néoglucogenèse : ils sont hyperglycémiants.
Chez les ruminants, ils diminuent la production laitière en empêchant l’exportation de glucose. Ils sont donc indiqués dans le traitement de la toxémie de gestation chez la brebis et de l’acétonémie de la vache laitière.
Il en résulte une augmentation du risque de diabète.
Action sur le métabolisme des protéines
Ils augmentent le catabolisme protidique. Il en résulte une amyotrophie, une atrophie cutanée, des retards de cicatrisation, des retards de croissance et de l’ostéoporose.
Action sur le métabolisme des lipides
Ils favorisent la lipolyse par action sur les catécholamines, et augmentent donc le taux d’acides gras circulants.
Action sur le système nerveux
Les corticoïdes sont psychostimulants, ils créent un état d’euphorie, qui explique leur utilisation comme produit dopant, ou en association pendant la phase d’induction d’une antibiothérapie. Ils favorisent également la prise alimentaire (action orexigène).
Ils abaissent le seuil épileptique.
Action sur le système cardiovasculaire
Les corticoïdes sont utilisés dans le traitement du choc endotoxinique, mais n’ont pas d’action dans le choc hémorragique. Ils provoquent une vasoconstriction cutanée.
Action sur le système gastro-intestinal
Les corticoïdes diminuent la synthèse protéique, donc la cicatrisation. Ils sont également immunosuppresseurs, et inhibent la production de mucus, ce qui les rend ulcérigènes.
La sécrétion du suc pancréatique est également augmentée.
Action sur le sang
Les corticoïdes induisent des modifications de la numération-formule :
Augmentation du nombre d’hématies, de plaquettes et de neutrophiles,
Diminution des lymphocytes et des éosinophiles.
Action sur l’œil
Les corticoïdes peuvent entraîner une opacification du cristallin et des glaucomes. Ils potentialisent également les viroses oculaires. Ne jamais les utiliser sur les ulcères cornéens !
Action sur le métabolisme hydrominéral
La prednisolone, la méthylprednisolone et l’isofluprédone augmentent la récupération du sodium et de l’eau et l’élimination du potassium au niveau rénal. Tous les autres corticoïdes n’ont pas d’effet minéralocorticoïde.
Action sur le métabolisme phosphocalcique
Les corticoïdes diminuent l’absorption du calcium et entraînent une calciurie, avec des risques d’hyperparathyroïdie secondaire.
Action sur la glande surrénale
L’ACTH est une hormone antéhypophysaire, qui a deux rôles :
Une action ponctuelle sur la corticosurrénale via le sang, qui stimule la synthèse de corticoïdes,
Une action trophique qui maintient par son action le matériel enzymatique nécessaire à la production de corticoïdes.
Sur un animal sain, le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse, et une injection d’ACTH provoque un pic de cortisolémie. La cortisolémie physiologique diminue le soir et augmente le matin. Elle est sujette à d’importantes variations liée au stress.

Sur un animal traité aux corticoïdes de synthèse, le rétrocontrôle négatif bloque la synthèse d’ACTH, et de ce fait, la sécrétion de cortisol endogène. Au terme de plusieurs semaines, l’absence de sécrétion d’ACTH provoque une dégénérescence de la zone fasciculée de la corticosurrénale, qui perd sa capacité à répondre à la stimulation à l’ACTH. Cette toxicité surrénalienne est plus marquée lors de l’utilisation de formes retard (DEPOMEDROL).
Le test à l’ACTH, aussi appelé test de frénation, permet d’évaluer l’état fonctionnel du cortex surrénalien. On utilise une injection IV de tétracosactide (SYNACTHENE).
Action sur le système immunitaire
Elle ne touche que la composante Th1 de la réponse immunitaire (donc la vaccination n’est pas concernée).
Chez toutes les espèces, la corticothérapie induit une lymphocytopénie, dont la durée et l’importance varient en fonction de la formulation. Selon l’espèce, elle est due à une redistribution dans les nœuds lymphatiques ou à une lymphocytose (rongeurs et lagomorphes).
Elle induit également une monocytopénie, et une inhibition de l’activité des macrophages, à l’origine de complications infectieuses favorisant l’installation ou la dissémination des infections et viroses. Attention donc à ne pas les utiliser en cas de virose ou d’autre affection dont l’immunité est cellulaire !
Mécanisme d’action
Les corticoïdes bloquent la synthèse de l’acide arachidonique qui est à l’origine des leucotriènes et prostaglandines. Leur action est également pléiotrope sur une centaine de gènes intranucléaires, dont ils expriment ou inhibent l’expression.
Ils ont donc des propriétés anti-inflammatoires non spécifiques, directes, et agissant sur les 3 phases de la réaction inflammatoire (vasculaire, cellulaire, réparatrice), contrairement aux AINS qui n’agissent que sur la phase vasculaire.
Indications
Les corticoïdes sont indiqués dans le cadre :
De thérapie substitutive, lors de défaut d’aldostérone (cortisone en traitement de crise, puis fludrocortisone) ou d’hypocorticisme.
De thérapie des troubles métaboliques : diminution des besoins en glucose lors de cétose ou de toxémie de gestation.
De thérapeutique anti-allergique (dermatite, urticaire, asthme, uvéite, bronchiolite).
Du traitement des maladies infectieuses : effet anti-pyrétique, orexigène, psychostimulateur.
Du déclenchement du part chez les bovins (formulation à action rapide : dexaméthasone phosphate) en cas d’indication médicale avérée.
Mise en œuvre d’une corticothérapie
On commence par s’assurer de l’absence de contre-indications (phénomène infectieux ou parasitaire concomitant, risque d’hypocorticisme iatrogène). La toxicité dépend plus de la durée du traitement que de la dose utilisée.
Si le traitement dure moins de 3 semaines, il y a généralement peu d’effets secondaires.
S’il est prévu de durer plus de 3 semaines, il faut éviter la destruction de la glande : on choisira une administration per os à jours alternés, en préférant des corticoïdes à métabolisme rapide (prednisolone).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Historique
Au début du XIXe siècle, il a été démontré que des décoctions de saule avaient des vertus curatives. Le principe actif ainsi isolé était non pas, comme on le pensait à l’époque, un agent assouplissant, mais l’acide salicylique.
En 1949, la découverte fortuite des propriétés anti-inflammatoires de la phénylbutazone, utilisée jusque là comme diluant, a permis une avancée certaine de la médecine.
C’est en 1980 qu’est commercialisé le premier AINS vétérinaire (1986 pour le premier AINS COX-2 sélectif).
Enfin, on ne peut conclure un historique sur les AINS sans citer l’affaire du VIOXX, AINS COX-2 sélectif responsable aux Etats-Unis d’une importante mortalité.
Classification
On distingue, d’une part, les dérivés de l’acide carboxylique, avec les salicylés (acide acétylsalicylique, salicylate de soude), les profènes (ibuprofène, kétoprofène, caprofène, védaprofène), l’acide fénamique (acide niflumique, acide tolfénamique, flunixine, avide méclofénamique), l’acide acétique.
Remarque : pour certains composés, notamment certains profènes, l’énantiomérie joue un rôle particulier : seule la forme R est analgésique, et seule la forme S est anti-inflammatoire.
D’autre part, les dérivés de l’acide énolique : les pyrazolés (phénylbutazone), oxicams (méloxicam) ; le paracétamol (= acétaminophène) ; les COX-2 sélectifs (déracoxib, firocoxib) et les inhibiteurs bivalents (tépoxaline).
Remarque : Attention à ne pas utiliser l’ibuprofène (ALGOSEDAL) à la dose AMM, qui cause 100% d’ulcères en 24h. La posologie à utiliser est 5 mg/kg/j en deux prises.
Pharmacocinétique
Voie d’administration
La voie intraveineuse n’est utilisée qu’en cas d’urgence (colique du cheval) ou lorsque la voie orale n’est pas disponible (chien en post-opératoire immédiat).
Remarque : attention au risque de phlébites lors d’injections en péri-veineux.
La voie intramusculaire n’est que peu utilisée en raison de phénomènes d’intolérance locale.
La voie orale est la voie préférentielle, surtout lors de traitements prolongés (arthrose). Le médicament doit être pris au cours des repas, pour limiter sa toxicité digestive. Chez le cheval, la fixation de certains AINS (phénylbutazone, mais pas méloxicam) à la cellulose impose cependant que le médicament soit administré à jeun.
Absorption
L’absorption se fait au niveau de l’intestin, avec une bonne biodisponibilité chez le chien, variable chez le cheval.
Les formes gastrorésistantes utilisées en médecine humaine pour prévenir les ulcères gastriques ne doivent pas être utilisées chez le chien, car elles sont trop volumineuses pour passer le pylore.
L’aspirine, quant à elle, a une pharmacocinétique différente selon la voie d’administration :
Par voie IV, elle est surtout COX-1 : anti-thrombotique, toxicité pour l’ulcère gastrique,
Par voie orale, elle a une plus forte action anti-inflammatoire (COX-2).
Fixation aux protéines plasmatiques
Tous les AINS sont largement fixés aux protéines plasmatiques.
Distribution
Ils restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires avec un volume de distribution de 0,2L/kg.
Métabolisme
Il est sujet à de grandes variations en fonction de la molécule et de l’espèce.
Elimination
L’élimination hépatique est importante chez le chien, avec un cycle entéro-hépatique à l’origine d’un effet rebond en phase post-prandiale.
L’élimination rénale dépend du pH urinaire, qui est d’autant plus basique que l’espèce est de grande taille.
En tous cas, cette bimodalité explique qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale modérée.
Pharmacodynamique
Les AINS sont utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-pyrétiques, et antalgiques. On recherche une action anti-COX2 puissante (nécessité d’une dose faible) et une action anti-COX1 faible (toxicité à forte dose).
Inhibiteurs non COX-sélectifs
Pour ces molécules, il n’existe pas de différence biologiquement significative entre l’effet inhibiteur COX-1 et COX-2. C’est le cas de l’aspirine, de l’ibuprofène et de la phénylbutazone.
Inhibiteurs COX-2 préférentiels
A certaines doses, ils inhibent COX-2 et pas COX-1. Cependant, à des doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs peuvent s’exprimer. C’est le cas du carprofène, du méloxicam, de la nimésuline et de l’acide tolfénamique.
Inhibiteurs COX-2 sélectifs
Il n’y a pas d’effet anti-COX-1 in vivo, donc pas d’effet sur les plaquettes sur le tube digestif, même pour les doses maximales. C’est le cas du firocoxib et du déracoxib.
Inhibiteurs COX-1 préférentiels
Les effets anti-COX-1 s’expriment à des doses moindres que celles requises par les effets anti-COX-2. Ils sont assez mal tolérés. C’est le cas du kétoprofène, du védaprofène et de la flunixine.
Mécanisme d’action
Les AINS interfèrent avec les médiateurs de l’inflammation, notamment dans la synthèse des éicosanoïdes (prostaglandines PGE2 à l’origine de vasodilatation, douleur est fièvre ; prostacycline à l’origine de vasodilatation et d’action anti-thrombogène ; thromboxane A2 à l’origine d’agrégation plaquettaire et de vasoconstriction) et du PAF.
Cette interférence dans le métabolisme des médiateurs de l’inflammation se fait par action sur les cyclo-oxygénases (COX), dont il existe deux isoformes :
La COX-1 (ou COX constitutive), dont le rôle physiologique est la protection des épithéliums digestifs, rénaux, et des endothéliums.
La COX-2 (ou COX inductible) qui est pro-inflammatoire.
Effets et indications des AINS
Action anti-inflammatoire
L’action anti-inflammatoire s’exprime surtout sur l’inflammation aigue. Les AINS sont utilisés dans le traitement des syndromes inflammatoires ostéo-articulaires. Attention, cependant, ils ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs, et peuvent être contre-indiqués lorsque la suppression de la douleur risque d’entraîner une suppression des inhibitions de l’animal, donc d’aggraver son affection.
Action antalgique
Les propriétés analgésiques sont liées à l’action anti-inflammatoire et à l’allodynie, ainsi qu’à l’action centrale pour les profènes et le paracétamol.
On utilise les AINS pour leurs propriétés antalgiques dans les coliques du cheval, ou en cas d’iridocyclites.
Notamment, sont indiquées les molécules suivantes dans le traitement des coliques du cheval :
Flunixine 1mg/kg (FINADYNE)
Kétoprofène 2mg/kg (KETOFEN)
Métamizole 25mg/kg (CALMAGINE, NOVALGINE, ESTOCELAN)
On peut y associer d’autres antalgiques, comme la morphine (200mg in toto, IV), le butorphanol (0,02 à 0,2mg/kg) ou la xylazine (0,15 mg/kg).
Action antipyrétique
Le syndrome fébrile est caractérisé par différents symptômes : hyperthermie, hyperalgésie, anorexie, adipsie, apathie, anxiété, décroissance de l’activité locomotrice et de l’activité de toilette.
Il s’agit d’abord d’un mécanisme adaptatif bénéfique : on n’utilisera les AINS qu’en cas de fièvre dangereuse et prolongée, ou chez un animal débilité (insuffisance cardiaque, diabète).
Lorsqu’elle est justifiée, l’utilisation des AINS améliore le bien-être de l’animal, et la reprise de l’alimentation autorise l’administration orale d’une antibiothérapie dans un contexte métaphylactique.
Prévention des risques cardio-vasculaires
C’est dans cette optique qu’est utilisée l’aspirine, pour ses propriétés anti-thrombogéniques. En effet, son action irréversible sur la COX-1 plaquettaire en fait un agent anti-thrombotique de longue durée. Pour éviter l’action toxique sur l’épithélium digestif, on utilise des doses faibles (100mg par jour), de préférence par voie IV (action plaquettaire renforcée).
Effets secondaires
Sur le tube digestif
Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro-intestinaux. Par ordre de fréquence, leurs effets secondaires sont : ulcères de l’estomac, nausée associée ou non à des vomissements, dyspepsie, érosion et ulcération de la muqueuse gastrique, érosion intestinale, troubles fonctionnels.
De fait, les COX-2 sélectifs sont responsables inéluctablement d’ulcères sur le long terme (1 an de traitement et plus). La raison en est qu’ils s’opposent à la cicatrisation d’ulcères qui seraient survenus et auraient cicatrisé hors traitement. En conclusion, il ne faut pas croire qu’utiliser les COX-2 sélectifs suffit à éviter les ulcères gastriques !
L’action ulcérigène est à la fois locale, par accumulation locale provoquant une ischémie de la sous-muqueuse, et en particulier lorsque l’animal est à jeun, et systémique, par interférence avec les processus physiologiques de réparation de la muqueuse gastrique (prostaglandines, production de mucus).
Attention, les ulcères gastriques liés à l’administration d’AINS sont indolores, ce qui retarde le diagnostic.
Pour limiter cette toxicité, il faut administrer les AINS durant le repas, en respectant le schéma posologique. On peut également diminuer l’acidité gastrique :
Prostaglandine de susbtitution : miprostol 200µg/j (mal toléré)
Inhibiteur des pompes à protons : oméprazole 20mg/j (mieux toléré, aussi efficace)
Anti-histaminique : famotidine (efficace à fortes doses uniquement).
En cas de survenue d’ulcères, le traitement se fait à l’aide des mêmes principes actifs. La guérison prend au moins 4 semaines.
Sur le rein
Les effets secondaires sont : réduction du débit sanguin, hématurie, nécrose papillaire, rétention sodique, hyperkaliémie.
L’utilisation d’AINS doit faire l’objet d’une surveillance accrue chez les patients à risque, notamment dans les cas suivants :
Déshydratation
Pathologie rénale sous-jacente
Insuffisance cardiaque
Insuffisance hépatique associée à de l’ascite
Sujet âgé
Gestation
L’action des AINS sur le rein se fait par inhibition de la production de PGE2 et PGI1, qui sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices et la production de rénine au niveau du cortex, dans la réduction de la résistance vasculaire rénale, et dans la résorption sodique. Conséquemment, les néphropathies dues aux AINS sont réversibles, mais peuvent mener à des hypo-perfusions rénales prolongées qui se compliquent en défaillance rénale irréversible.
Interactions médicamenteuses
Les AINS s’opposent à l’action des diurétiques (furosémide, thiazidiques, spironolactone), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des bétabloquants. Ils peuvent intéragir avec les anti-coagulants (héparine).
Ils augmentent le risque de toxicité des aminosides.
Leur action ulcérigène est potentialisée par l’administration de corticoïdes.

Antibiotiques
Les antibiotiques (au sens large) sont des molécules capables de bloquer la croissance de micro-organismes ou de les détruire sans intoxiquer l’hôte. On compte 50 spécialités antibiotiques ayant reçu l’AMM en médecine vétérinaire, et elles sont réparties en 11 familles.
On peut classer ces molécules en fonction de leur mode d’action, de leur spectre, ou de son étendue.
Les familles d’antibiotiques
Bétalactamines
L’acide clavulanique est un inhibiteur des bétalactamases , qui forme avec les bétalactamases des complexes stables.
Pénicillines
Ce sont des molécules peu toxiques, relativement bon marché, à action bactéricide. Ils sont synergiques avec les aminosides, et antagonistes des bactériostatiques.
On distingue :
La pénicilline G, qui est active contre les coques Gram + et Gram -, ainsi que contre les bacilles Gram +, et qui est inactivée par les staphylocoques producteurs de pénicillinases. Elle est éliminée par le rein sous forme active, et rapidement éliminée. Elle existe sous forme retard.
Les pénicillines à large spectre (Amoxycilline, Ampicilline), dont le spectre est élargi à tous les Gram - ; elles sont actives par VO et inactivées par les pénicillinases.
La cloxacilline a le même spectre que la Pénicilline G, mais est moins efficace ; cependant, elle résiste à l’action des pénicillinases staphylococciques.
Céphalosporines
On classe cette fois ces molécules en fonction de leur génération.
Les céphalosporines de première génération sont : la céfalexine (RILEXINE, CEFASEPTIN), le céfalonium (CEPRAVIN), la céfapirine (CEFATAR), la céfazoline (CEFOVET). Leur spectre est Gram +, à l’exception des Pseudomonas. Elles sont sensibles aux céphalosporinases, mais résistantes aux bétalactamases de Staphylococcus aureus. Elles sont modérément actives, et peuvent être administrées par voie orale ou parentérale.
Les céphalosporines de seconde génération ont un spectre intermédiaire, et ne sont pas commercialisées en médecine vétérinaire française.
Les céphalosporines de troisième génération ont un spectre accru sur les Gram -. Elles regroupent le ceftiofur (EXENEL) et la céfapérazone (PATHOZONE), qui est active sur Pseudomonas. Elles sont très actives, résistent aux bétalactamases, et sont administrées par voie parentérales.
Parmi les céphalosporines de quatrième génération, on compte le cefquinome (COBACTAN). Il a une bonne activité sur les Gram + et -, mais mauvaise contre Pseudomonas, est administré par voie parentérale.
Enfin, la céfovécine (CONVENIA) est une céphalosporine non-encore classée, car de sortie récente.
Aminosides
Ce sont des antibiotiques à spectre large (cocci, Gram + sauf streptocoques, inactifs contre les anaérobies), bactéricides selon un mode concentration-dépendant, peu absorbés dans le tube digestif, et faiblement diffusés, ototoxiques et néphrotoxiques.
Ils regroupent : la dihydrostreptomycine, la néomycine, l’apramycine, la gentamicine, la kanamycine, la spectinomycine et la framycétine.
Phénicolés
Le chloramphénicol a un spectre très large, mais a été retiré du marché vétérinaire en 1994.
Le thiamphénicol est utilisé en topique, le florphénicol a un spectre large, et n’engendre pas de troubles hématologiques irréversibles.
Tétracyclines
Parmi les cyclines de première génération, on compte la tétracycline, l’oxytétracycline et la chlortétracycline.
La cycline de seconde génération d’intérêt vétérinaire est la doxycycline, au spectre large, largement diffusée, capable de diffuser en intracellulaire (spectre mycoplasme, rickettsies, chlamydia).
Macrolides et apparentés
On distingue les macrolides : il s’agit de l’érythromycine, de la spiramycine, de la tylosine, de la josamycine, de la tilmicosine et de la tulathromycine, et leurs dérivés : clindamycine (ANTIROBE), lyncomycine (LINCOCINE), Pirlymycine (PIRSUE), tiamyline, valnémuline.
Ce sont des molécules à spectre limité, semblable à celui de la pénicilline G (coques Gram + et -, bacilles Gram +, mycoplasmes). Elles sont totalement inactives sur les Pseudomonas et les entérobactéries, et sont le plus souvent utilisées en remplacement des pénicillines lors d’allergies.
Polypeptides
On distingue les polypeptides suractifs (détergents), comme la colistine, le colistiméthate et la polymyxine B, des polypeptides non-suractifs comme la bacitracine.
Quinolones
Les quinolones de première génération (acide oxolinique, fluméquine) ont un spectre Gram – à l’exception de Pseudomonas.
Les fluoroquinolones récentes ont un spectre élargi à Pseudomonas et aux Staphylocoques, mais leur emploi est limité par l’apparition de phénomènes de résistance diffusibles à l’homme. Elles regroupent : l’enrofloxacine (BAYTRIL), la danofloxacine, l’ibafloxacine, la marbofloxacine (MARBOCYL), la difloxacine et l’orbifloxacine.
Sulfamides
Ces molécules à spectre théoriquement large, mais limité par de nombreuses résistances, peuvent avoir une action courte : sulfaméthizol, sulfathiazol, sulfadimidine, une action semi-retard : sulfaméthoxazole, sulfadiazine, ou une action retard : sulfadiméthoxine, sulfaméthoxypyridazine.
On a souvent recours à des dérivés du noyau benzyl-pyrimidine : triméthoprime, baquiloprime, pour élargir le spectre des sulfamides.
Autres
Les nitrofuranes sont interdits en élevage, et le plus souvent utilisés dans le traitement d’infections digestives et urinaires.
Le métronidazole est le seul dérivé nitro-imidazolé autorisé en élevage. Son spectre est limité aux anaérobies, surtout les bacilles Gram – et les Gram + sporulés.
Indices pharmacocinétiques et pharmacodymaniques d’efficacité
Pharmacodynamie d’efficacité in vitro
Définitions
Les objectifs de la pharmacodynamie d’efficacité sont de déterminer les meilleurs moyens d’éradiquer la bactérie, et d’éviter l’apparition d’antibiorésistances. Il s’agit en fait d’une recherche d’inefficacité de l’antibiotique : on recherche les bactéries résistantes à ce produit par antibiogramme.
Les indicateurs de l’efficacité in vitro que l’on utilise sont :
Des éléments statiques, comme la CMI, la CMB, l’effet post-antibiotique, l’effet sub-inhibiteur,
Des éléments dynamiques comme la vitesse bactéricide, qui conduit à la création des indices PK et PD.
Bactériostatique ou bactéricide ?
Un antibiotique bactériostatique jugule la croissance bactérienne. Par exemple, en partant d’un inoculum bactérien de 106, on obtient une population de 106.
Un antibiotique bactéricide provoque la destruction de la culture bactérienne. Par exemple, en partant d’un inoculum bactérien de 106, on obtient une population de 103.
Concentration- ou temps-dépendant ?
La bactéricidie définit l’activité d’un antibiotique qui entraîne la mort accélérée des bactéries. Elle est fonction de la concentration de l’antibiotique, et de sa durée d’activité.
Elle est représentée par des courbes de mortalité, établies en observant la taille de l’inoculum pendant les 6h suivant la mise en culture. On évalue ainsi la décroissance de la population bactérienne en fonction du temps et de la concentration en antibiotique.
Les antibiotiques concentration-dépendants ont une vitesse de bactéricidie proportionnelle à la concentration utilisée. Il s’agit notamment des aminosides, des quinolones sur les Gram- et des bétalactamines sur les Gram-. Leur effet bactéricide est rapide, fonction de la dose. La CMI et la dose d’exposition ont peu d’importance. L’efficacité optimale est obtenue par une succession de « coups de fusil » thérapeutiques, qui peuvent être séparés par un vide thérapeutique.
Les antibiotiques temps-dépendants fonctionnent par initiation de l’apoptose de la bactérie : le facteur limitant est donc la vitesse de la mort naturelle de la cellule. Leur effet bactéricide est lent, et il est indispensable que la dose utilisée soit supérieure à la CMI pendant une durée suffisante. Il s’agit des quinolones et bétalactamines sur les Gram+, des macrolides, et de tous les antibiotiques sur Pseudomonas.
Pharmacodynamique d’efficacité in vitro
Les indicateurs retenus pour évaluer de manière objective l’efficacité des antibiotiques lors d’utilisation in vivo sont :
Le temps passé au-dessus de la CMI (T>CMI)
Le rapport Cmax/CMI
L’indicateur mixte AUC24h/CMI, qui doit être supérieur à 5.
Ces indices sont appelés PK/PD car ils sont fonction de la pharmacocinétique (PK), soit de la capacité à éliminer l’antibiotique, et de la pharmacodynamique (PD), qui est liée à la puissance et à l’efficacité de l’antibiotique.
Pour les antibiotiques temps-dépendants, on obtient une guérison bactériologique chez 80% des patients en restant au-dessus de la CMI pendant 40% du temps pour les Gram+, pendant 50% du temps pour les Gram-.
Pour les antibiotiques concentration-dépendants, l’idéal est d’obtenir un pic de concentration égale à 10 fois la CMI, une fois par jour. Au-delà, l’efficacité stagne, tandis que les doses deviennent toxiques.
Choix d’un antibiotique en fonction du site d’injection
Cutané Amoxicilline + acide clavulanique
Céfalexine
Enrofloxacine
Gentamycine
Marbofloxacine BuccalDimétridazole + spiramycine
Métronidazole UrinaireAmoxicilline + acide clavulanique
Enrofloxacine
Marbofloxacine
Oxytétracycline
Fluméquine
Triméthoprime GénitalTriméthoprime
Erythromycine
Fluméquine
Enrofloxacine
Gentamycine DigestifAmoxicilline + acide clavulanique
Métronidazole
Enrofloxacine OphtalmologiqueChloramphénicol
Gentamycine RespiratoireAmoxicilline + acide clavulanique
Enrofloxacine
Triméthoprime + sulfaméthoxypyridazine Doxycycline
Céfalotine
MarbofloxacineAuriculaireAmoxicilline + acide clavulanique
Enrofloxacine
GentamycineOstéoarticulaireCéfalexine
EnrofloxacineSNCBonne diffusion : trimétoprime, métronidazole, enrofloxacine, chloramphénicol, doxycycline ;
Moyenne diffusion : pénicilline G, ampicilline, tétracycline
Choix d’un antibiotique en fonction de l’agent pathogène
Bordetella bronchisepticaEnterobacterEnterobacteriacaeEnterococcus faecalisEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeMicrococaceaePasteurella spProteus mirabilisPseudomonas aeruginosaStaphylococcus sppStreptococcus sppAnaérobiesAmoxicillineSRRSIRSSIRSSSAmoxicilline –
acide clavulaniqueVSISSIIVSSSRSSSAmpicillineRRRSIRSSIRSSSCéfalexineRRRRIIVSSIRSSIClindamycineRRRRRRVSRRRSSSDoxycyclineVSIIIIIISIRISIEnrofloxacineVSSSISSIVSSISIRMarbofloxacineVSSSISVSVSVSSSVSIRSulfamides potentialisésISSI IISSIRSSRTétracyclineSIIIIIISIRISR
Exigences
L’antibiothérapie est un problème complexe : son succès est sous la dépendance de facteurs multiples, dont certains ne sont pas maitrisables. Cependant, une antibiothérapie raisonnée donne les meilleurs résultats dans les cas graves, et limite l’émergence d’antibiorésistances. C’est un défi majeur à la thérapeutique infectieuse du XXIème siècle. 
La ou les bactérie(s) sont identifiée(s)
L’antibiotique est actif contre la bactérie
L’antibiotique atteint la cible
L’antibiotique réside à concentration suffisante pendant un temps suffisant et exerce un efet antibactérien adapté
L’antibiotique ne provoque pas d’effets toxiques
Le risque d’antibiorésistances est évalué
Le coût du traitement est supportable et son observance évaluée
Le choix d’un anti-infectieux repose donc sur la clinique, la bactériologie, le PK/PD, et les paramètres subjectifs : coût, tolérance, observance.
La (ou les) bactéries sont identifiée(s)
Démarche probabiliste
On peut par exemple utiliser une démarche probabiliste dans le cas des pyodermites du chien, qui sont dues à Staphylococcus sp dans 70 à 80% des cas, à des Entérobactéries dans 15-25% des cas, à Pseudomonas sp dans 5% des cas, et à Proteus ou des anaérobies dans 5% des cas. Plus de 90% des pyodermites primaires, superficielles, sont dues à S. intermedius.
Par contre, s’il existe des lésions profondes, ou si les lésions sont récurrentes, on doit suspecter la présence d’autres germes ou de résistances, et la démarche expérimentale devient obligatoire.
Un autre cas d’antibiothérapie probabiliste est l’antibioprévention chirurgicale. Enfin, on peut mettre en place une antibiothérapie probabiliste dans les cas graves (septicémie, endocardite) en attendant les résultats du prélèvement.
Démarche expérimentale
Elle s’effectue par prélèvement puis culture et antibiogramme. Il ne faut pas négliger les possibilités de souillure, d’isolement d’un germe non pathogène dans le contexte ou d’un germe minoritaire, et de non détection en cas d’infection polybactérienne.
L’antibiogramme classe les bactéries en sensible, intermédiaire, résistant. Initialement fondé sur des données de pharmacocinétique humaine, des données animales commencent à émerger (pas encore pour les carnivores).
Il faut se souvenir que l’ « antibiogramme n’est qu’un des éléments permettant d’instaurer une antibiothérapie » (J. Euzéby).
Réévaluation du traitement
Que l’antibiothérapie soit probabiliste ou non, le traitement doit être réévalué entre 3 et 5 jours. On recommande que l’antibioprophylaxie chirurgicale ne dépasse pas 2 jours, que les antibiothérapies probabilistes soient de 5 jours maximum, et 10 jours maximum pour les cas documentés.
Une antibiothérapie d’une durée supérieure à 10 jours doit être uniquement destinée aux cas spécifiques, documentés (ostéites, prostatites).
L’antibiotique est actif contre la bactérie
Le spectre initial de la molécule peut être très modifié, de manière variable selon les pays, les régions, voire les clientèles ou les cliniques.
On considère que dans l’exemple des pyodermites du chien, plus de 80% des résistances sont contre les pénicillines G, ampicilline, amoxicilline, cyclines ; 10 à 25% contre les macrolides, les sulfamides+trimétoprime, les phénicolés ; moins de 10% contre la méthicilline, la cloxacilline, l’amoxicilline+acide clavulanique, les céphalosporines, la gentamicine, les fluoroquinolones.
La connaissance des taux de résistance dans une population bactérienne donnée est un outil précieux pour la mise en œuvre d’antibiothérapies probabilistes : dans l’exemple des pyodermites canines, une étude a montré que 62% des S. intermedius isolés à partir de lésions de pyodermite sont résistants à la pénicilline G, l’ampicilline ou l’amoxicilline, et 0% aux céphalosporines, à l’association amoxicilline+acide clavulanique et à l’oxacilline. Par ailleurs, les germes méthicilline-résistants sont très rares.
L’antibiotique atteint sa cible
Cette exigence est liée principalement au couple solubilité/ionisation et au respect des posologies.
Rappelons que le volume de distribution (Vd, en L/kg) s’étale entre 0,15 et >1,5 pour les molécules suivantes, dans l’ordre de Vd croissant : polypeptides, aminosides (sauf gentamycine), glycopeptides, lincomycine, bétalactamines, sulfamides, fluoroquinolones, phénicolés, cyclines, macrolides et apparentés.
Il faut connaître par ailleurs le site de l’infection : cellulaire (rickettsiales, mycoplasmes, staphylocoques, brucella, mycobactéries, erysipelothrix…) ou extracellulaire.

Figure  SEQ Figure \* ARABIC 1 Des staphylocoques intracellulaires dans un kératinocyte humain
L’antibiotique réside un temps suffisant et exerce un effet adapté
Temps- ou concentration-dépendants
Il faut connaître la clairance du médicament, sa demi-vie dans l’organisme, afin de pouvoir produire un schéma posologique adapté. Il existe des antibiotiques concentration-dépendants : aminosides, métronidazole, fluoroquinolones ; et des antibiotiques temps-dépendants (bétalactamines). Pour les autres familles, c’est moins net ou mal documenté.
Effet antibactérien
Par ailleurs, les antibiotiques bactéricides sont les ²lactamines, aminosides, fluoroquinolones, colistine, sulfamides+TMP, acide fusidique et rifamycines, tandis que les bactériostatiques sont les cyclines, phénicolés, macrolides, sulfamides et quinolones I.
Type d’activitéFamilleObjectifParamètre PK/PD1- conc.-dépendant et effet post-antibiotiqueAminosides
FluoroquinolonesAtteindre des concentrations élevées24h-AUC/MIC
Peak/MIC2- temps-dépendant et peu d’effet post-antibiotiqueCéphalosporines
Erythromycine
PénicillinesMinimiser la durée d’expositionT>MIC3- temps-dépendant et effet post-antibiotiqueCllindamycine
TétracyclinesMinimiser la quantité totale24h-AUC/MICAssociations
Elles optimisent l’efficacité tout en diminuant le risque d’émergence de souches résistantes. Ce risque est élevé en monothérapie (rifampicine, acide fusidique, quinolones), surtout avec des bactéries à risque (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Staphylocoques methicilline-résistants). Enfin, les associations permettent de diminuer les doses pour limiter la toxicité.
Ceci dit, une désescalade doit être proposée dès que possible.
Voici une liste des cas où les associations se justifient : septicémie avant antibiogramme, endocardite, infection polybactérienne, prévention des résistances, synergie démontrée, bactérie de sensibilité intermédiaire, toxicité trop élevée en monothérapie. Elles sont donc rarement indiquées, sauf dans les cas où elles s’imposent.
On associe : les bactériostatiques entre eux (effet additif), les bactéricides entre eux (parfois synergiques), mais les bactériostatiques et les bactéricides peuvent être antagonistes, et ne doivent donc pas être utilisés en même temps. La seule synergie constante est celle de l’association bétalactamine + aminoside.
Attention aux antagonismes : pénicilline + cycline, pénicilline + macrolide, lincomycine + macrolide, lincomycine + phénicolé, phénicolé + aminoside, streptomycine + cycline.
L’antibiotique ne provoque pas d’effets toxiques
Dans le cas de l’insuffisance rénale, on n’utilisera pas : les aminosides, les polypeptides (les fluoroquinolones, les oxytétracyclines, les sulfamides, le nitrofurantoine). En particulier, en association, les aminosides, les polypeptides, le furosémide, les endotoxines bactéreinnes et le cisplatine potentialisent la néphrotoxicité des autres antibiotiques utilisés.
Dans le cas d’une insuffisance hépatique, on n’utilisera pas : les cyclines, les phénicolés, les macrolides, la clindamycine, la lincomycine. Les antiépileptiques, les sulfamides, les macrolides, les cytostatiques potentialisent l’hépatotoxicité des autres composés utilisés.
Le risque d’antibiorésistances est évalué et maitrisé
La gestion des résistances devrait avoir la même priorité que la guérison des animaux malades. Les facteurs d’apparition des résistances sont :
Les traitements trop courts
Les doses trop faibles (notion de MPC : mutant prevention concentration)
La monothérapie avec certaines molécules sur certaines bactéries
Les traitements tardifs, après passage à la chronicité et développement de biofilms
L’utilisation d’antibiotiques pénétrant faiblement dans la cellule avec des bactéries intracellulaires
Les traitements à l’aveugle favorisant la sélection de multirésistances : utilisation systématique du même anti-infectieux.
Quelles que soient les précautions, on ne peut que retarder la dégradation inéluctable de l’efficacité.
Voici les recommandations de l’ACVIM pour la minimisation du risque de transmission à l’Homme des résistances bactériennes (Morley, PS et al. 2005 : J Vet Intern Med 19 :617-29) :
Restriction de la délivrance des antibiotiques : l’utilisation doit se faire sous le contrôle strict du vétérinaire ;
Respect des règles de bonne pratique, en envisageant toujours les risques de résistance ;
Meilleure standardisation des indications ;
Classer son arsenal anti-infectieux en molécules primaires, secondaires et tertiaires ;
Identification et antibiotique à chaque fois que c’est possible ;
Développer les études et publications concernant les antibiorésistances.
Cas cliniques
Cas #1
Un rottweiler de 12 ans est présenté en décembre 2006 à l’ENVT pour asthénie, inappétence et dyspnée. L’examen clinique et la radiologie révèlent que l’animal souffre d’un pyothorax d’origine indéterminée, sans plaie externe. Il existe un important épanchement interne, bilatéral. La fonction rénale de l’animal est en outre affectée.
Un prélèvement de cet épanchement permet d’isoler trois germes (Staphylococcus sp, Pasteurella sp, Escherichia coli) dont un polyrésistant. Les deux seuls antibiotiques auxquels ces trois bactéries sont sensibles en commun sont l’amoxicilline (à laquelle une des souches est toutefois de sensibilité intermédiaire) et la gentamicine.
Il est décidé de mettre en place un drain de chaque côté pour assurer l’évacuation du pus. L’animal est hospitalisé 10 jours et reçoit quotidiennement l’association gentamicine-amoxicilline en IM à la posologie recommandée.
Au bout de 10 jours, malgré une nette amélioration, les drains sont toujours très productifs. Toutefois, une clairance de la créatinine réalisée à ce terme montre une souffrance rénale inacceptable.
Analyse :
Le maintien de la gentamicine par voie générale est inacceptable
Le maintien de l’amoxicilline est nécessaire et insuffisant
Décision :
Il a été décidé d’administrer de la gentamicine en local dans la plèvre pendant 10 jours : en raison de la diffusion limitée, il n’y aura plus de souffrance rénale surajoutée.
L’évolution s’est faite vers l’amélioration, avec une persistance de la suppuration à 10 jours, peut-être en raison de l’effet irritant. La fonction rénale est restée stationnaire. A 10 jours, les drains sont retirés, et on passe à de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique. L’animal a guéri.
Cas #2
Un Yorkshire de 10 ans est présenté en consultation à l’ENVT en 2006 pour apathie et anorexie. L’animal présente une vive douleur à la palpation en zone rétrothoracique gauche. Une échographie révèle une minéralisation sous-lombaire atteignant le rein gauche, qui apparaît fortement calcifié. La fonction rénale est atteinte et la créatininémie élevée. Un écoulement urétral purulent conduit à réaliser un prélèvement pour bactériologie.
Germe isoléEscherichia coliAmoxicilline + ac. clav.RésistantCéfalexineRésistantCefotaximeSensibleTMP-sulfaméthoxazoleRésistantCiprofloxacineSensibleOfloxacineSensibleGentamicineSensibleTétracyclineSensibleDoxycyclineSensible 
L’animal est placé sous doxycycline à la posologie recommandée pendant 12 semaines. Au bout de ce temps, un contrôle est réalisé, et ne montre aucune amélioration. L’antibiogramme est inchangé, hormis que la sensibilité à la doxycycline est devenue intermédiaire.
Analyse :
La doxycycline n’était pas le meilleur choix, et la réévaluation a été beaucoup trop tardive.
Décision :
L’ablation du rein calcifié a été (enfin !) décidée, ainsi qu’un traitement à la marbofloxacine pendant 15 jours.
L’évolution s’est faite vers la guérison, puis vers une rechute, avec calcification du second rein.
Cas #3
Un terre-neuve mâle de 10 ans est présenté à la consultation de l’ENVT en juin 2007, pour fatigue et anorexie depuis 3 jours. Il présente une douleur à la palpation vertébrale, surtout en zone lombo-sacrée, et sa locomotion apparaît douloureuse. A l’hémogramme, on constate une leucopénie et une thrombopénie.
Suite à une suspicion de prostatite et d’infection urinaire, un prélèvement a été effectué : Staphylococcus epidermidis, sensible aux fluoroquinolones, à l’amoxicilline, à la doxycycline. L’animal est placé sous marbofloxacine+ampicilline, et sous morphine pour maîtriser la douleur.
Après une semaine, pas d’amélioration.
Une échographie a révélé que la prostate était normale. Le myélogramme a permis de constater que la thrombopénie et la leucopénie étaient d’origine périphérique. Une recherche en PCR de Borrelia, d’Ehrlichia et de Leishmania s’est avérée positive pour Ehrlichia.
Analyse :
L’association marbofloxacine-amoxicilline, quoique basée sur un diagnostic expérimental, n’était pas indiquée. L’absence d’amélioration peut s’expliquer par un shift de flore, avec émergence des Ehrlichia.
Décision :
Après 10 jours de doxycycline 5mg/kg BID, l’animal a guéri.
Cahier des charges concernant les antibiotiques
Il faut connaitre :
Les familles
Les propriétés globales de solubilité et d’ionisation
Le devenir dans l’organisme, notamment le Vd, la voie majeure d’élimination, et si possible la fixation protéique
La toxicité et les interactions
Le spectre actualisé
Le caractère bactéricide ou bactériostatique
Le caractère temps ou concentration dépendant lorsque c’est possible
Les possibilités d’association
Les risques de résistances et les règles pour les limiter.
Une réflexion au cas par cas est indispensable. Il faut également résister à la tentation d’utiliser systématiquement l’antibiotique le plus efficace de son arsenal pour ne pas effondrer à terme l’efficacité.
En première ligne, on utilisera un « parapluie » à large spectre, bactéricide, d’ancienne génération (amoxicilline).
En seconde ligne, on gardera des antibiotiques à utiliser sur justification bactériologique en général (fluoroquinolones, amoxicilline+acide clavulanique, gentamicine, céphalosporines).
La troisième ligne constitue la réserve, à n’utiliser que sur justification bactériologique (clindamycine, doxycycline, acide fusidique, céphalosporines).

Les barbituriques
Ils sont utilisés en tant qu’anticonvulsivants et qu’anesthésiques (induction).
Structure
L’acide barbiturique a été créé en 1864 par action d’une molécule d’urée sur une molécule d’acide malonique (VERONAL, spécialité humaine à visée hypnotique et calmante). Par substitution de cette molécule, on obtient le phénobarbital (GARDENAL), à action antiépileptique. En augmentant la longueur de la chaîne, on obtient le pentobarbital, à action anesthésique rapide. En ajoutant un soufre au pentobarbital, on augmente l’affinité de la molécule pour les graisses, et on forme le thiopental (NESDONAL), molécule de choix lorsqu’on souhaite une induction rapide, sous la seringue. Si on réduit la fonction cétone, on obtient la primidone, et en allongeant la chaîne, la phénitoïne, deux molécules utilisées comme anti-épileptique chez le chien.
Propriétés
Ce sont des acides faibles (pKa 6-7) capables de tautomérie. Ils forment des sels très basiques avec la soude, dotés d’un caractère très irritant : leur utilisation devra se faire par voie intraveineuse stricte.
Plus la molécule est lipophile (phénobarbital < pentobarbital < thiopental), plus elle est rapidement métabolisé, donc moins le surdosage est dangereux. L’utilisation de ces différentes molécules sera donc spécifique :
Le phénobarbital est utilisé comme antiépileptique,
Le pentobarbital permet une anesthésie générale en 5-10 minutes,
Le thiopental est la molécule de choix pour une induction immédiate.
Distribution
Les molécules sont recapturées par les zones musculaires et le tissu adipeux : plus l’animal est gras, plus il est difficile à anesthésier. C’est surtout vrai pour le pentobarbital.
Mode d’action
Ce sont des facilitateurs GABA, d’où l’effet anticonvulsivant. L’effet anesthésique apparaît lorsque le système nerveux central est saturé en barbiturique. L’action est proche de celle du diazepam. A forte dose, ces molécules ralentissent le péristaltisme intestinal.
Toxicité
Toxicité aigue
Lors de surdosage, se met en place un cercle vicieux pouvant aboutir à un coma barbiturique :
La molécule inhibe les centres respiratoires bulbaires ;
La dépression respiratoire cause un défaut d’élimination du CO2 ;
Il en résulte une baisse du pH sanguin ;
Elle cause une augmentation du relarguage de la forme non ionisée de la molécule, qui pénètre mieux dans le système nerveux central.
Il faut donc lutter contre l’acidose : on utilise des bicarbonates, qui favorise l’élimination des formes ionisées dans les urines.
Lorsque le surdosage se fait par voie orale, le péristaltisme intestinal étant inhibé, l’absorption augmente également.
Toxicité chronique
Les barbituriques sont des molécules hépatotoxiques, qui forment des intermédiaires lipophiles au cours de leur métabolisme. Ils peuvent provoquer des hépatites évoluant en cirrhose, d’où la nécessité de vérifier la fonction hépatique régulièrement lors de traitement anti-épileptique au long cours (primidone > diphénulhydoïne > phénobarbital).
Notamment, de nombreux syndromes hépato-cutanés ont pu être reliés à l’administration durable de barbituriques. [voir Dermatologie]

Les anesthésiques volatils
Présentation générale
Ce sont l’halothane, l’isoflurane, le sevoflurane, le méthoxyflurane, enflurane et le desflurane, des molécules gazeuses et volatiles à l’état naturel, qui font partie de la famille des chlorfluorocarbones (CFC) également appelés fréons, et du NO2.
Ces molécules sont moins volatiles, moins stables que les hydrocarbures, mais ne sont pas inflammables.
Propriétés
Solubilité
Le caractère lipophile est le principal facteur dont découle la durée de l’induction et du réveil. Il dépend de la longueur de la chaîne : l’isoflurane est le plus lipophile.
Coefficient de partage
Le coefficient de partage huile/gaz donne une notion de volatilité : plus ce coefficient est faible, plus la concentration minimale alvéolaire doit être élevée. En bref, moins la molécule est liposoluble, plus il en faut dans les alvéoles pour anesthésier l’organisme.
Métabolisme
Il dépend de la solubilité, et notamment du coefficient de partage eau/gaz. Les molécules pour lesquelles ce coefficient est élevé sont très rapidement métabolisées, car elles entrent facilement dans les cellules.
Dans l’ordre, ce sont les compartiments gazeux, puis sanguin et enfin nerveux qui se saturent. Plus le produit est soluble dans le sang, plus la quantité de produit nécessaire pour saturer le sang est importante, et donc plus le temps de réveil et d’induction sont longs. On utilise donc les composés les plus solubles pour l’entretien de l’anesthésie.
Action sur le système nerveux central
L’action se fait au niveau des neurotransmetteurs pré-synaptiques, par inhibition des NT excitateurs (glutamate) et activation des NT inhibiteurs (GABA, glycine).
Il existe différents mécanismes : par exemple, les récepteurs glutamate de type NDMA sont saturés par deux molécules d’anesthésiques, se fixant de part et d’autre du site de fixation principal du glutamate. Par ailleurs, les barbituriques, les benzodiazépines et les alcools sont des GABA-agonistes.
Effets secondaires et toxicité
L’inhibition des neurones excitateurs provoque une vasodilatation, donc une diminution du flux sanguin. Il en résulte une dépression myocardique (surtout halothane, isoflurane) et respiratoire (surtout isoflurane, méthoxyflurane).
Il existe également une toxicité par réaction radicalaire, responsable d’une hépatite allergique fulminante, touchant 0,01‰ des anesthésiés chez l’Homme, après une première sensibilisation.
Pour le praticien vétérinaire, il existe un risque professionnel lié à l’utilisation de ces produits, en raison des inévitables fuites dans l’atmosphère. L’exposition à ces molécules peut causer des dermatoses, des modifications du métabolisme hépatique et rénal, une tératogénicité (x2), des troubles de la fertilité, des céphalées, et des dépressions.

Les neuroleptiques
Généralités
Ce sont des antipsychotiques (camisoles chimiques). Il en existe deux grandes familles en médecine vétérinaire : les phénothiaziques (acépromazine) et les butyrophénones (halopéridol).
Leur action est antidopaminergique : ce sont des antagonistes de la dopamine par fixation sur les récepteurs. Ils ne créent aucune hypnose, ni inconscience, mais un état d’indifférence psychomotrice. Chez le rat, ils provoquent une catalepsie.
Ce sont aussi des molécules anti-adrénalinergiques, anti-cholinergiques et anti-histaminiques.
Les phénothiaziques
Ils sont dérivés de la phénothiazine, aux propriétés multiples : anti-parasitaire, neuroleptique, anti-histaminique, anti-vomitif puissant. Il s’agit de l’acépromazine (VETRANQUIL, CALMIVET) et de la pipérazine (KIETUD).
Propriétés
Ce sont des molécules dont l’équilibre hydrophile/lipophile est correct, et qui sont donc solubles dans l’eau et dans les graisses.
Elles sont instables in vivo, d’où leur phototoxicité sous l’effet des rayons lumineux et de l’oxygène. Attention, si la solution préparée vire au rouge, c’est qu’il y a eu formation de thionol suite à l’exposition à la lumière, qui est susceptible de créer des nécroses cutanées. Attention également, un animal exposé au soleil risque de développer une dermatose. Le thionol pose également un problème de résidus, qui explique l’interdiction pour les animaux en lactation, et le long délai d’attente pour les autres espèces de rente.
Ce sont des bases, préparées sous forme de chlorhydrates. La forme base est lipophile, donc elles sont bien absorbées par voie orale et diffusent bien dans l’organisme (Vd=60L/kg), notamment en raison d’une fixation importante aux protéines.
Action biologique et toxicité
Ce sont des sédatifs, responsables à forte dose d’une importante diminution de la réponse aux stimuli. L’agressivité est fortement diminuée, sans inconscience ni somnolence.
Attention : de faibles doses peuvent entraîner des réactions paradoxales. Chez le gros chien aggressif et le cheval, il faut toujours taper fort !
C’est la zone extrapyramidale qui est stimulée à faible dose et à la dose limite de toxicité : on a donc des tremblements, qui ne seront pas confondus avec des convulsions. Pour cette raison, les phénothiaziques sont contre-indiqués chez les épileptiques.
Par ailleurs, une action antidopaminergique entraîne une diminution du PIF (prolactin inhibiting factor), ce qui active la synthèse de prolactine et stimule la lactation. On ne donnera donc pas d’acépromazine à une chienne en lactation de pseudo-gestation.
Les effets secondaires les plus courants sont : hypothermie, dépression respiratoire, prolapsus irréversible du pénis chez le cheval. L’indice thérapeutique est élevé (IT>40), donc les vraies surdosages sont exceptionnels.
Les butyrophénones
Leur mécanisme d’action est proche de celui des phénothiaziques.
L’halopéridol et le dropéridol sont les anti-vomitifs les plus puissants, mais difficiles d’emploi en anesthésie.
On utilise le plus souvent le dropéridol contre le mal des transports chez les chiens, sous forme de sucre imprégné. Il y a alors inhibition des centres bulbaires du vomissement.
A faible dose, ils favorisent également la vidange gastrique en zone pylorique, et sont donc utilisés contre les ulcères.
Conclusion
Les phénothiaziques sont des pré-anesthésiques et des tranquilisants. Chez le porc, on les utilise lors de la mise en lots. Ils peuvent être utilisés dans les troubles du comportement, mais attention aux réactions paradoxales ! On préfèrera dans ce contexte les anti-dépresseurs.
Les buryrophénones sont plutôt utilisées contre le mal des transports, mais pas en élevage (résidus) ni en anesthésie (IT faible). Le dropéridol est l’antivomitif le plus efficace chez le chien.
Diurétiques : généralités
Définitions, rappels, importance
Les diurétiques sont des substances qui augmentent la diurèse, c'est-à-dire la quantité d’ urine émise (etvmologiquement « qui coule »). (o 2)
Les salidiuretiques sont des substances qui éliminent préférentiellement le Na1 Médicaments du capital sodique. ils ajustent le volume et la composition des liquides corporels et sont utilisés dans de nombreux syndromes : syndromes oedémateux (syndromes nephrotiques. cirrhose..), hypertension artérielle, défaillance cardiaque et rénale, ...En effet, lorsque le capital sodique est perturbe, il est possible de voir apparaître des oedèmes : on peut dans ce cas traiter l'oedème par un salidiuretique.
Rappels sur le contrôle pharmacologique du statut hydrominéral : (diapo 3) ' En cas d'insuffisance (pertes accrues), qu'elle soit quantitative ou qualitative, il faut réhydrater l'animal, le remplir (cf cours de réanimation de 1)1}.
Ln cas d excès (rétention), qu'il soit aigu (défaillance rénale aiguë, anurie.. ) ou chronique (oedème, ... ). il faut éliminer cet excès avec des diurétiques.
Il y a deux grands types d'objectifs a atteindre, et donc deux grandes familles de substances très différentes : (diapo 4)
Les diurétiques osmotiques, utilises pour rétablir ou forcer une diurèse en cas de défaillance rénale aiguë (choc, hémorragies...). En effet, si un rein ne fonctionne plus c'est-à-dire s'il ne filtre plus, il va y avoir une nécrose des nephrons aboutissant a une insuffisance rénale aiguë et à la mort du rein si l'on ne rétablit pas suffisamment rapidement la diurèse. Ce sont donc des médicaments que l'on utilise lorsque le rein est sain (comme le mannitol).
Les salidiuretiques, utilises pour modifier l'activité rénale afin d'éliminer du sodium. On les utilise pour gérer le capital sodique lorsque le rein est insuffisant (comme le furosémide), par exemple lors de syndromes œdémateux.
Principales indications des diurétiques
Syndromes oedémateux
On les utilise lors d'oedèmes associes à: (diapo 5)
une insuffisance cardiaque (congestive, « heart failure »)
une insuffisance rénale chronique ( IRC) (fréquente chez les vieux chiens)
un syndrome nephrotique (présence de protéines dans les urines associée ou non a une insuffisance rénale)
une cirrhose hépatique
Prévention de l'insuffisance rénale
En favorisant la diurèse, les diurétiques peuvent prévenir l'insuffisance rénale
Traitement des désordres non œdémateux
On peut citer :
Hypertension artérielle
Hypercalcémie
Diabète insipide (cela peut sembler bizarre, mais le diabète insipide fait bien partie des indications des diurétiques 1)
Hyperkaliémie
Fonction rénale, diurèse et mécanisme d'action des diurétiques
Rappels anatomiques de la structure rénale
Le néphron
Le néphron est l'unité fonctionnelle du rein. Les diurétiques sont donc des médicaments du néphron. Un rein est constitué d'environ 1 million de néphrons.
Un néphron est constitue d'une unité de filtrat ion, le glomérule. et d'une unité de réabsorption et de sécrétion, le tubule. C'est donc sur le tubule que les salidiurétiques vont agir.
Le glomérule est composé d'une artériole afférente, d'une artériole efférente et de la capsule de Bowman. Le tubule est compose du tubule contourne proximal (TCP), de l'anse de Henlé, du tubule contourné distal ('LCD) et du tubule collecteur de Bellini.
Mécanismes de formation de l'urine
La formation de l'urine implique 3 processus majeurs :
La filtration glomérulaire (après filtration au travers de la capsule de Bowman. on obtient l'urine primitive)
La réabsorption tubulaire
La sécrétion tubulaire
Classification des diurétiques selon leur action glomérulaire ou tubulaire
On distingue :
Les diurétiques extra-rénaux ont une action glomérulaire (ils jouent sur la filtration glomérulaire).
Les diurétiques rénaux ont une action tubulaire (ils jouent sur la sécrétion et la réabsorption tubulaires).
En pratique, on n'utilise que des diurétiques rénaux.
Sites d'action des diurétiques
Les diurétiques vont agir sur le néphron a différents niveaux (chaque diurétique a son propre site d'action) :
Diurétiques extra-rénaux : ils ont une action sur le glomérule
Diurétiques osmotiques : ils agissent sur le tubule contourne proximal (TCP) et sur la partie descendante de l'anse de Henlé. On les utilise en chirurgie ou en réanimation.
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (acétazolamide) : ils ont une action sur le TCP. On les utilise en ophtalmologie pour le traitement du glaucome.
Diurétiques de l'anse (furosémide) : ils agissent sur la partie ascendante de l'anse de Henlé Le furosémide est le plus utilisé.
Thiazidiques (hydrochlorothiazide) : ils ont une action sur le tubule contourne distal (TCD). Ce sont les diurétiques utilisés en première intention en humaine.
Diurétiques d'épargne du potassium : ils ont une action sur le TCD Ils sont peu utilisés.
Inhibiteurs de i'aldostérone (spironoiactone) : ils agissent sur le TCD et sur le tubule collecteur.
Principes importants pour comprendre l'action des diurétiques
La physiologie du néphron est séquentielle. Les médicaments agissant le plus en amont sont ceux qui potentiellement peuvent avoir le plus d'effet car ils ont l'opportunité d'agir sur une quantité maximale de \a Par contre, les médicaments de l'aval ne peuvent exercer leur action que sur ce qui n'a pas encore été réabsorbé. La physiologie des segments de l'aval du néphron est modifiée par les événements se déroulant en amont. Ainsi, les diurétiques de l'aval sont des diurétiques plus doux, (diapo 15)
Efficacité des diurétiques sur la natriurèse
Le furosémide est le plus puissant. On obtient un plafond (diurétique de plafond). L'hydrochlorothiazide est moins puissant, mais il n'est pas cher.
La spironoiactone est un diurétique doux pas très puissant que l'on utilise souvent en association, par exemple pour corriger les troubles de la kaliémie.
Diurétiques et filtration glomérulaire
Rappels sur la filtration glomérulaire
La pression de filtration correspond donc à |PA - (PO + PC) Elle est d'environ 10 mmHg (ce n'est pas une grosse pression). Les diurétiques extra-rénaux jouent sur cette pression de filtration.
Les diurétiques extra-rénaux
Classification et propriétés
Ce sont les tonicardiaques (digitaliques) et les bases xanthiques (caféine, théine, tisane de queues de cerises de mamie, ... ). Ils n'agissent que si la pression de filtration est basse et duc a un déficit circulatoire (pression artérielle basse). Ainsi, on rétablissant la PA ils rétablissent la diurèse.
Si la pression de filtration est normale, leur action sera très limitée car une augmentation de filtration entraîne une réabsorption tubulaire compensatrice Ils ne sont donc pas très performants s'il y a des problèmes rénaux : en gênerai on ne les utilise pas.
Filtration glomérulaire et syndrome de résistance aux diurétiques
Normalement, le glomérule laisse passer un ultrafiltrat plasmatique (tous les éléments du plasma moins les grosses protéines de PM supérieur à 70 000). Globalement, les molécules ayant un PM inférieur à 15 000 sont filtrées très facilement, celles dont le PM est compris entre 15 000 et 70 000 passent plus ou moins bien suivant leurs caractéristiques biochimiques et celles dont le PM est supérieur à 70 000 ne passent plus.
En cas d'anomalie (infections, lésions glomérulaires,...), s'il y a des lésions de la basale glomérulaire. il y aura genèse d'un syndrome néphrotique caractérisé par une protéinurie. La présence de protéines (PM > 70 000) dans les urines peut alors perturber faction des diurétiques (il faut y penser).
Remarque : les syndromes néphrotiques sont souvent causes par des problèmes immunitaires.
Le syndrome de résistance aux diurétiques est donc lie à la fixation des diurétiques (furosémide) aux protéines urinaires, et il est alors parfois nécessaire d'augmenter les posologies car pour être actifs, les diurétiques doivent se trouver dans l'urine sous forme libre.
Les diurétiques rénaux
Taux de filtration glomérulaire
Normalement, on a 3 à 4 ml kg de PV de filtrat formé par minute (soit pour un chien environ 80 litres / jour). Le débit urinaire d'un chien est d'environ 0.5 litres/jour. Il y a donc reabsorption de 99% de fuitrafiltrat.
Bilan d'excrétion du sodium et stratégies pour en augmenter l'élimination
Prenons l'exemple d'un chien de 20 kg (diapo 23): la filtration glomérulaire est de 8 mEq/min (265g de Na+ filtrés par jour), la réabsorption tubulaire est de 7.94 mEq/min (263g de Na+ réabsorbés par jour), l'élimination urinaire de 0.06 mEq/min (2g de Na+ élimines par jour soit 0.7% du filtrat). Ainsi, pour augmenter l'élimination du Na+, il y a deux stratégies : augmenter la filtration glomérulaire ou diminuer la réabsorption tubulaire.
Les diurétiques rénaux agissent en diminuant la réabsorption tubulaire (stratégie de loin la plus efficace). Une simple réduction de la réabsorption tubulaire portant sur 1% de la quantité filtrée double la clairance sodique.
Liste des différents types de diurétiques rénaux
On distingue :
Les diurétiques osmotiques : ils augmentent la pression osmotique de l’ultrafiltrat.
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : ils préviennent la réabsorption de Peau dans le TCP en interférant avec celle de HC03-.
Les diurétiques de l'anse (high-ceiling diuretics) : ils inhibent la réabsorption du NaCl dans la branche ascendante de F anse de Henlé.
Les diurétiques thiazidiques : ils inhibent la réabsorption du NaCl dans le premier segment du TCD.
Les diurétiques de l'épargne potassique : ils inhibent la réabsorption du sodium dans le dernier segment du LCD.
Les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (antagonistes de l’aldostérone)
Principaux diurétiques utilisés en médecine vétérinaire
La spironoiactone devrait obtenir prochainement une AMM pour une utilisation vétérinaire. Le mannitol possède une AMM vétérinaire.
Diurétiques et mouvements ioniques
Réabsorption des ions sodium
Les sept huitièmes du Na et du Cl" sont réabsorbés par le TCP. De Peau suit par osmose, ce qui représente une perte d'environ 2/3 de la quantité de volume initial. Les ions N'a sont réabsorbés activement (intervention d'ATPases). Les ions (T sont réabsorbés passivement. L'eau sort par osmose (1 molécule de Na+ entraîne 8 molécules d'eau).
Les digitaliques inhibent FATPase membranaire (petit rôle diurétique). Les diurétiques osmotiques (mannitol) diminuent la réabsorption de l'eau en empêchant l'eau de suivre le Na+ (le mannitol n'étant pas réabsorbé, il « retient » l'eau à l'intérieur du TCP).
Réabsorption des ions bicarbonates
La filtration est d'environ 60 g/jour (3 600 mEq jour pour un chien).La réabsorption de 90% du filtrat.
Les cellules du TCP sont imperméables au HC03". La réabsorption est donc indirecte et elle implique une enzyme. L’anhydrase carbonique : HC03- est obligé, pour être réabsorbé, de passer sous forme de CO2. Line fois à l'intérieur de la cellule du tubule, le CO2 est retransforme en bicarbonate grâce à l’anhydrase carbonique.
Pour plus de détails :
Lorsque les urines sont acides. HC03- se combine avec H-*- pour former H2C03.
La dissociation du H2C03 (une réaction catalysée par une enzyme, l’anhydrase carbonique, localisée sur le pôle apical des cellules du TCP) libère du C02 qui diffuse dans les cellules tubulaires pour y reformer du 1I2C03 (toujours grâce a l'anhydrase carbonique).
H2C03 se dissocie ensuite en HC03- et H+.
Le HC03- génère dans le tubule va alors diffuser dans les capillaires.
L'action de l’anhydrase carbonique (AC) est donc nécessaire à la réabsorption des bicarbonates L'inhibition de LAC diminue la réabsorption des ions bicarbonates et de l'eau associée. On peut citer l’acétazolamide (DiamoxND).
Réabsorption des ions potassium
Plus de 90% du potassium filtre est réabsorbé dans la partie proximale du néphron (TCP).
La concentration finale des ions K est contrôlée dans le TCD par l’aldostérone. Quand l’aldostérone est absente il n'y a pas d'excrétion des ions K dans les urines. Une concentration plasmatique élevée en ions K ou basse en ions Na stimule la sécrétion d’aldostérone. La sécrétion des ions K est réalisé par échange avec un ion H ou Na . C'est la seule modalité d'élimination urinaire du potassium.
Il est ainsi utile d'associer plusieurs diurétiques entre eux pour limiter les effets secondaires (exemple diurétiques d'épargne du potassium avec de la spironolactone).
Réabsorption du glucose
Tout le glucose, les lactates et les acides aminés sont réabsorbes de façon active par le TCP Le glucose est réabsorbé par un système de transport saturable. Le dépassement des capacités de réabsorption du Glucose entraîne une diurèse osmotique.
Un sérum glucose hypertonique a donc un rôle de diurétique (lorsqu'il réussit à saturer le système) Le système est saturé au-delà d'une certaine valeur de glycémie
Remarque lorsque l'on utilise de la xylazine, on provoque une hyperglycémie et on augmente donc la diurèse (il est fréquent de voir les vaches tranquillisées au Rompun pisser).
Sécrétion des diurétiques par le TCP
Tous les diurétiques tubulaires doivent être sécrétés dans la lumière tubulaire pour agir a partir de l'urine tubulaire.
Les acides faibles (furosémide, thiazidiques, acétazolamide) passent par le canal des acides faibles. Les bases faibles (triamtérène) passent par le canal des bases faibles Ainsi, en cas d'insuffisance rénale (IR), la sécrétion tubulaire peut être diminuée (il faudra donc augmenter les doses)
Dans les IR chroniques, il y a possibilité de compétition entre des catabolites acides et les diurétiques II faudra donc adapter la posologie en fonction du statut rénal.
Remarque : le probénécide est un inhibiteur du furosémide.
L’anse de Henlé
Concentration des urines
Elle joue un rôle fondamental dans la concentration de l'urine, ("est le site d'action des diurétiques les plus puissants (furosémide). Ces diurétiques peuvent détruire le gradient corticopapillaire.
La branche ascendante est imperméable à l'eau mais possède des pompes permettant la réabsorption des ions Na K+ et Cl-, Ainsi, plus l'urine remonte le long de la branche et plus elle est diluée. La branche descendante est perméable à l'eau et ne possède pas de transporteur ionique. Ainsi, au vu des concentrations de la medulla, plus on descend et plus de l'eau tend à sortir de l'anse : plus l'urine descend le long de la branche et plus elle est concentrée.
Branche ascendante : symporteur
Un symporteur est une protéine membranaire transportant deux (ou plus) espèces de solutés à travers une membrane dans la même direction. Le chlorure de sodium est pompe à partir de la lumière tubulaire par un symporteur Na+, K+, 2Cl-.
Action du furosémide
Les symporteurs Na+, K+, 2Cl- agissent passivement car à l'autre bout, des pompes maintiennent activement les gradients adéquats.
Les ions Na sont activement transportés vers le milieu interstitiel par une pompe membranaire Na7 K ATPase. Les ions Cl" suivent passivement le Na le long du gradient électrique. Les ions K retournent passivement vers le filtrat.
En se f ixant sur l'élément chlore du symporteur, le furosémide bloque le mécanisme.Les prostaglandines PGE2 ont une action antagoniste des diurétiques de 1 anse : si on utilise des diurétiques de l'anse avec des AINS, on n'obtiendra pas d'action diurétique (c'est pourquoi les personnes âgées font beaucoup d'œdèmes).
L'appareil juxta-glomérulaire
Organisation
C’est une structure de contrôle de la qualité et de la quantité de l'urine tubulaire quittant l'anse de Henlé et qui va entrer dans le tubule contourne distal Le tubule va se placer dans l'angle forme par les artérioles afférente et efférente du glomérule.
L'appareil juxta-glomérulaire est formé par:
des cellules tubulaires spécialisées (cellules de la macula densa), qui se développent à la jonction entre l'anse de Henlé et le TCD, jouant le rôle d'osmorécepteurs du Na+ de l'urine tubulaire,
des cellules spécialisées dites cellules granulaires juxta glomérulaires se développant sur l'artériole afférente ; elles contiennent des granules de rénine et jouent le rôle de barorécepteurs.
L'appareil juxta-glomérulaire permet au néphron de contrôler ses propres capacités à réguler le Na'. Il peut être trompé par le furosémide.
L'appareil juxta-glomérulaire a 2 fonctions :
Régulation de la pression artérielle
Régulation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de chaque néphron
Régulation de la pression artérielle
Une diminution de la pression artérielle (PA) est détectée par les cellules juxta glomérulaires des artérioles afférentes qui servent de barorécepteurs et qui libèrent des granules de rénine. La rénine assure la conversion de l'angiotensinogène plasmatique en angiotensine I qui elle même va se convertir en angiotensine II (grâce à une enzyme de conversion).
L'angiotensine II est un vasoconstricteur de l'artériole efférente pour augmenter la PA locale (l'artériole afférente n'est pas sensible à l'angiotensine II). L'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone.
L'aldostérone stimule la réabsorption du NaCl par le TCD, et la réabsorption accrue du NaCl attire Peau dans le sang par osmose ce qui augmente la volémie et par conséquent la PA.
Contrôle de la concentration du sodium tubulaire
Un DFG faible est associe à une « surabsorption » relative du Na 1 clans l'anse de Henle. Cela diminue la concentration de Na+ au niveau de la macula densa. Celle-ci génère alors un signal (probablement de l’adénosine) pour dilater l'artériole afférente et contracter l'artériole efférente (via l'angiotensine II).
Régulation du DFG
La macula densa module la libération locale d'adénosine. Celle-ci provoque une vasodilatation de l'artériole afférente. Cette vasodilatation entraîne une libération de rénine. La cascade rénine/angiotensine I /angiotensine II entraîne une vasoconstriction de l'artériole efférente. Il en résulte une modulation fine du DFG de chaque néphron.
Il existe 2 mécanismes de rétrocontrôle pour chaque néphron afin de réguler la filtration glomérulaire (DFG) :
Un feedback vasodilatateur sur l'artériole afférente
Un feedback vasoconstricteur sur l'artériole efférente
La combinaison des 2 mécanismes est appelée feedback tubulo-glomérulaire
Action du furosémide sur l'appareil juxta glomérulaire
L'appareil juxta-glomérulaire fait partie de l'anse de Henlé et le furosémide trompe sa capacité a évaluer la teneur locale en sodium.
Le furosémide est un puissant stimulus de la libération de rénine parce que le tubule « croit » qu'il y a un déficit de filtration glomérulaire car le furosémide s'oppose a la captation du Na+ par la macula densa.
Ainsi, le furosémide augmente la sécrétion de rénine et par voie de conséquence celle d'angiotensine et d'aldostérone (hyperaldostéronémie secondaire). On aura donc une réabsorption accrue de Na+ (non souhaitée) ainsi qu'un risque d'hypokaliémie et de fibrose myocardique à long terme car l’aldostérone a des effets fibrosant à long terme sur le myocarde, le rein...
Ce risque d'hyperaldostéronémie secondaire est à retenir !

Tube contourné distal et tube collecteur
Rôles du tube contourné distal
L'absorption du NaCl se fait par un symporteur Na', Cl" inhibé par les thiazidiques L'absorption du Na se fait par un canal sodique inhibé par les diurétiques d'épargne du K . La régulation finale de l'excrétion du Na et du contrôle par l’aldostérone est inhibe par la spironoiactone.
Action des thiazidiques
Les thiazidiques sont librement filtrés et secrètes par le TCP. Une fois dans l'urine, ils se fixent sur le cotransporteur du NaCl et modifient la réabsorption du Na et du Cl" dans les premières parties du TCD (ils sont "low ceiling"). Ils sont beaucoup moins efficaces sur l'élimination du Na que le furosémide (diurétiques doux).
Action des diurétiques d'épargne du potassium
Ils inhibent les canaux à Na des cellules principales de l'extrémité distale du TCD et du tubule collecteur de Bellini. Le blocage de l'entrée du Na entraîne une chute de la sortie du K car le Na crée un gradient électrique pour la sortie du K Ils évitent donc le risque d'hypokaliémie (parfois due à l'utilisation du furosémide).
Aldostérone et spironolactone
Rôle de l’aldostérone
L'aldostérone est produite par la surrénale. Comme tous les stéroïdes, elle possède une action intracellulaire. Le rôle de l’aldostérone est de participer au contrôle de la natrémie, du capital hydrique et des autres équilibres ioniques dans les différents compartiments de l'organisme. 90% du Na filtre est réabsorbé dans le TCP. En absence d'aldostérone, 80% du Na résiduel est réabsorbé dans le TCD.
L'ajustement final de la réabsorption du Na est contrôlé par l’aldostérone. Lorsque l’aldostérone est sécrétée de façon maximale tout le Na restant est réabsorbé dans le TCD. L'aldostérone a pour conséquence une surexpression des canaux sodiques et potassiques.
Action de la spironolactone
La spironolactone est un inhibiteur compétitif de l'aldostérone : elle se fixe à la place de l'aldostérone et elle empêche ainsi la surexpression des canaux Na - et K: Son action n'est pas immédiate, il faut attendre au moins deux jours pour que FAIP (Aldosteron Induced Protein) disparaisse (alors que le furosémide agit en 2 min).
Principales indications des diurétiques : syndromes œdémateux
Principes important à comprendre pour Faction des diurétiques
Une réduction de la réabsorption du Na+ sur un site donne du néphron stimule la réabsorption au niveau des sites situés en aval. Une augmentation de l'arrivée du Na+ dans le TCD stimule donc la sécrétion de K + (et de H+), (diapo 74)
Indications des diurétiques lors de syndromes œdémateux
Mobilisation des œdèmes
Ces œdèmes sont associés à :
l'insuffisance cardiaque (congestive heart failure)
aux insuffisances rénales chroniques
aux syndromes néphrotiques (présence de protéines dans les urines associée ou non a une insuffisance rénale)
aux cirrhoses hépatiques
Prévention de l'insuffisance rénale
Hypertension artérielle
Chez l'homme les diurétiques avec p bloquants sont les traitements de première intention.
Physiopathologie des œdèmes
Objectifs de l'organisme
Ils sont de :
Maintenir la concentration plasmatique en Na dans d'étroites limites.
Maintenir le volume des liquides extracellulaires dans des limites de variation acceptables.
Problème de natrémie ou problème du capital sodique ?
En cas d'œdème, il faut se poser la question : est-ce un problème de natrémie ou de capital sodique. En effet, la régulation des deux situations est différente. Il faut donc considérer les problèmes de concentration du Na et ceux du capital sodique comme deux conditions physiopathologiques différentes et qui doivent être bien distinguées.
Informations apportées par la natrémie
La natrémie est une mesure du rapport du Na par rapport a l'eau, ("est une concentration Le capital sodique est la quantité totale de Na présent dans l'organisme. La mesure de la natrémie n'apporte pas d'information sur le capital sodique.
Les anomalies de la natrémie n'informent pas sur le capital hydrique des liquides extracellulaires.
En clinique, on doit considérer que des anomalies de la natrémie sont dues à des problèmes lies à la régulation de l'eau corporelle. Traiter une hyper ou une hyponatrémie consiste donc à traiter un déficit ou un excès d'eau.
Exemple : diabète insipide, SIADH (syndrome inapproprié de sécrétion d'ADH).
Problèmes liés au capital sodique
Les excès de volume du liquide extracellulaire sont des problèmes de capital sodique. En clinique on doit considérer que traiter un œdème consiste à traiter un excès de Na du a un problème dans la régulation du capital sodique. Un excès de volume d'eau est un excès de Na.
Le statut du capital sodique est le prinnim moyens des œdèmes : la quantité totale de Na dans le volume des liquides extra-ceiluiaires est le principal déterminant du volume extracellulaire. Si le Na des liquides extracellulaires augmente, le volume des liquides extracellulaire est augmenté et il y a apparition d'œdèmes.
L’insuffisance cardiaque, les syndromes néphrotiques, la cirrhose hépatique sont des exemples ou le Na est augmente ce qui cause un excès du volume des liquides extracellulaires.
Anomalie simultanée du capital sodique et du capital hydrique
Il peut y avoir des anomalies simultanées des 2 systèmes (exemple : vomissement.)
Contrôle du capital sodique
Le rein contrôle le volume des liquides extracellulaires via celui du capital sodique (excrétion du Na). Il est programmé pour garder le volume des liquides extracellulaires dans des limites acceptables.
Le rein utilise 3 systèmes pour détecter et réguler le volume des liquides extracellulaires :
Système Rénine - Angiotensine – Aldostérone
Le facteur natriurique (ANP)
Le système nerveux sympathique
Physiopathologie des œdèmes
Il existe une interrelation entre la fonction rénale, l'apport alimentaire en Na+, l'homéostasie de l'eau, la distribution de l'eau extracellulaire et la pression artérielle :
Lorsque la PA (Main Arterial Blood Pressure : MABP) augmente 1"excrétion de Na+ augmente. Le capital sodique est fonction des apports en Na+ et de son élimination. Ainsi, pour réguler ce capital, on peut jouer sur les apports en sel ou sur l'excrétion du Na+.
Il est très important de maintenir la natrémie dans des concentrations acceptables (on n'a pas beaucoup de degré de liberté concernant la variation de la natrémie : si on touche à la natrémie. les conséquences peuvent être gravissimes).
Si le capital sodique est trop élevé (trop de sel), on garde plus d'eau pour maintenir la natrémie (l'organisme s'adapte en buvant plus ou en éliminant moins), et au bout d'un moment ça déborde (œdème, ascite, jugulaires gonflées, ...). La PA est alors très élevée.
Œdème: principes de la thérapeutique
Thérapeutique symptomatique (sauf œdème du poumon).
Besoin d'une réponse '"douce" mais soutenue.
Bien gérer le capital potassique (diurétique d'épargne potassique).
Traitement de première intention avec les thiazidiques.
En cas de résistance passer au furosémide (diurétiques de l'anse).
Les diurétiques : les molécules
Les diurétiques extra-rénaux
Ils sont représentés par les méthylxanthines : on en trouve dans le thé, le café... Ce sont la théobromine, la caféine, la théophylline qui sont des diurétiques doux. Ils augmentent le débit de filtration par augmentation du débit cardiaque, ils diminuent la résorption du sodium dans le TCD.
Il faut faire attention chez le cheval car ce sont des composés dopants Exemple : plaquette de chocolat donnée avant la course.
Les diurétiques osmotiques
Ils agissent sur le TCP et sur la branche descendante de Panse. Ils sont là pour laver le néphron et éviter une mort aiguë du rein. Ce sont des diurétiques éliminant Peau pour rétablir une diurèse forcée mais F arrêt de la diurèse peut créer des dégâts irréversibles dans le néphron.
Propriétés pharmacologiques majeures
Ils sont :
librement filtrés par le glomérule
non absorbes par le néphron
pharmacologiquement inertes (sauf pour le glucose... )
Les différents diurétiques
On distingue :
Mannitol (prototype)
Urée
Glucose (sérum hypertonique)
Sels de potassium
lsosorbide (isosorbitol)
On utilise plus le mannitol que le glucose en pratique.
Le mannitol
Propriétés pharmacocinétiques
L'administration se fait par voie intraveineuse .Par voie orale il a un effet laxatif (utile pour éliminer les toxines) sauf pour l’isosorbide. Par voie sous cutané, il y a formation d'œdème.
Remarque : la clairance de Falconi augmente lorsque la diurèse augmente...
Au niveau de la distribution :
Il ne se fixe pas aux protéines plasmatiques
Il se trouve uniquement dans le liquide extracellulaire : il mobilise donc l’eau intracellulaire.
Il est utilisé pour les œdèmes du cerveau, mais il peut provoquer un œdème aigu du poumon (OAP) et une déshydratation intracellulaire
Remarque : en cas d’OAP on peut donner de la morphine (calmant), un diurétique non osmotique (nitrosémide en 1 e intention) et ventiler en pression positive.
An niveau de son élimination :
Elle est exclusivement rénale
Le temps demi-vie est d'environ 4h
En cas d'anurie
Si elle est due à une hypotension ou hypovolémie. le mannitol permet la normalisation
Si elle est due à un rein défaillant, il y a un risque d'OAP Le mannitol est un donc un diurétique du rein sain
Propriétés pharmacologiques
Au niveau de la diurèse :
Il n'y a pas de récupération de beau dans TCP
Il y a 67% de filtration glomérulaire
Il lave l’anse de Henlé
Il abolit le gradient
Remarque : Le glucose agit de façon identique lorsque la glycémie est supérieure à 1.6 g/1 chez le chien et >2.4 g/1 chez le chat.
Il permet l'extraction de l'eau intracellulaire et augmente le volume de l'eau extracellulaire en inhibant la sécrétion de rénine. Il permet la vasodilatation de l’artériole efférente d'où une augmentation du débit sanguin médullaire.
Utilisation thérapeutique
Il n'élimine que de l'eau et crée une polyurie. Le mannitol permet également de régler la pression intraoculaire (glaucome) et du LCR (œdème cérébral).
Lors d'IRA organique, il ne faut pas utiliser de mannitol (c'est un médicament du rein sain). Il ne faut pas administrer de mannitol aux non répondeurs (risque d'OAP),
Lors d'IRA on utilise une solution à 10 ou 20% avec 2 g/kg sur 24h. Lors de glaucome, la posologie est de 1 à 2 g kg IV en 20 min
Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
L'acétazolamide est la seule molécule disponible en médecine vétérinaire, ("est un sulfamide dont le nom dépose est le DiamoxND. Il permet l'élimination urinaire de bicarbonates, donc il augmente le pH urinaire (en 30 minutes). L'effet maximal en obtenu en deux heures et la durée d'action de douze heures.
Il est utilisé pour diminuer la pression intraoculaire par la réduction de la formation de l'humeur aqueuse (glaucome à angle ouvert). Il est administré par voie orale (Diamox®).
Il peut être aussi utilisé comme traitement adjuvant dans les épilepsies. Mais il peut provoquer une acidose métabolique hyperchlorémique, une perte en potassium.
Les diurétiques de l'anse
Le furosémide est le seul utilisable en médecine vétérinaire.
Propriétés pharmacocinétiques
On peut l'administrer par voie IV, IM et orale mais par voie orale, la biodisponibilité est de 50% d'où un doublement de la dose. Par voie IM, la biodisponibilité est de 100%. La voie IV permet une action très rapide d'où son utilisation lors d'OAP. (« Le furosémide est la saignée moderne »).
Au niveau de la distribution, seule la fraction libre, non fixée aux protéines plasmatiques, est active.
Ji est non métabolisé (chez le chien on a un métabolite (saluamine = 16%)) Il a une élimination urinaire :
Par filtration glomérulaire
Par excrétion par le canal des acides faibles (action présente si anurie ou GFR très bas)
Il est soluble dans les urines (pas de cristallurie)
Chez le chien, il est élimine à 50% par le rein rénale d'où dose multipliée par deux et il n'y a pas d'accumulation en cas d'insuffisance rénale
Dopage
Ne pas faire d'injection de furosémide 48 heures avant une course à un cheval. C'est un agent masquant par dilution. On ne recherche pas le furosémide dans les urines, mais ses catabolites.
Le furosémide passe très peu dans le lait chez la vache.
Propriétés pharmacologiques
Ils ont une plus grande natriurèse que les thiazidiques Ils sont encore efficace même si GI-R est bas (ce qui n'est pas le cas des thiazidiques). Ils augmentent l'excrétion de potassium, calcium et de magnésium. Ils diminuent l'excrétion des urates.
Le furosémide bloque la capture du sodium par la macula densa d'où libération de rénine.
Utilisation chez le cheval
Action diurétique du furosémide : La diurèse aqueuse est augmentée : dix litres en deux heures chez le cheval, de même que la diurèse sodique (multipliée par quatre en 24 heures). Si on répète la dose le même jour, il \ a une chute des effets.
Effets cardiovasculaires : Ils ont un effet de type digitalique par blocage de la pompe Na,K ATPase Ils augmentent la compliance veineuse et diminuent la pression de remplissage ventriculaire gauche
Ils sont utilisés en prévention de l'épistaxis chez le cheval par diminution de la pression artérielle pulmonaire. Ils augmentent les performances (réduction du poids corporel) du cheval. Ils améliorent un syndrome respiratoire par une diminution des sécrétions bronchiques
Effets sur TD : Ils sont laxatifs, utilisés pour les coliques.
Action chez les carnivores domestiques
Effets diurétiques :
Le bilan (à 1mg/kg/24h) est de :
Pour l’eau la quantité est multipliée par deux.
Pour le Na+, il est multiplié par six.
Le K+ n'est pas modifié.
Ils peuvent être utilises en cas d'IRA, en cas d'anurie (Dose de 30 mg/kg) grâce à une sécrétion active.
Effets cardiovasculaires :
Ils peuvent être utilise en cas d'OAP ou d'insuffisance cardiaque.
Chez le chat, ils sont moins puissants, d'où l'utilisation d'une dose plus élevée (10 mg/kg). A cette dose apparaît chez le chat apathies et anorexie.
Action chez le bovin
Le bilan est à peu près nul sur 24 heures.
Indications thérapeutiques
On les utilise lors de :
Oedèmes aigus (poumon, cerveau)
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Oedème de la mamelle
Tarissement (chienne)
Epistaxis
Enurésie (pisser au lit)
Hypercalcémie
Diabète insipide
Hémoglobinurie
Antitussif (chien)
Effets secondaires
On peut avoir :
Alcalose métabolique hypokaliémique : on a des échanges accrus Na+ et K+ avec risque d'arythmie cardiaque
Déshydratation sévère : on a un risque de thrombose et d'embolisme
Ototoxicité : elle est réversible et il y a un risque accru si on l'utilise en association avec d'autres produits ototoxiques (exemple : aminoglycosides)
Hyperglycémie : on a une stimulation de la sécrétion d'insuline (la correction de la kaliémie peut résoudre ce problème)
Hypomagnésémie par augmentation de l'élimination du magnésium. Ce risque est élevé lors d'un traitement chronique, (cliniquement, on a une faiblesse musculaire, tremblements et arythmie cardiaque. On traite en supplémentant en magnésium.
Gestation : on a une perfusion placentaire altérée et une atteinte de la croissance fœtale
Interactions médicamenteuses
Ils peuvent interagir avec :
les céphalosporines, aminoglycosides (ototoxicité)
l'insuline, sulfamides (régulation de la glycémie)
les corticoïdes (kaliémie)
le D-tubocurarine (potentialisation)
les AINS (diminution de l'efficacité)
Toxicité (chien et chat)
Ils sont faiblement toxiques.
Les thiazidiques
On peut citer DiurizoneND de vétoquinol associé à la dexaméthasone.
Pharmacocinétique
Ils sont administres par voie Orale ; l'absorption est de 30 à 60% chez le chien Ils ne sont pas métabolisés. Ils sont éliminés par le rein et doivent être sécrétés par le canal des acides faibles pour agir.
Effets
Ils ont une action beaucoup plus faible que celle du furosémide. Ils sont inefficaces en cas de GFR trop bas
Ils augmentent l'excrétion urinaire de Na+. Cl-, de K+ et d'eau.
Ils réduisent le Volume de Liquide ExtraCellulaire (contraction) et la pression artérielle.
Utilisation thérapeutique
On les utilise lors de :
Hypertension artérielle : les thiazidiques sont les médicaments de première intention
Insuffisance cardiaque avec œdème ; en première intention pour des situations peu graves
Néphrolithiases dues à des hypercalciuries idiopathiques
Diabètes insipide : les thiazidiques réduisent la production d'urine de 30 à 50%.
Chez l'homme, ils sont de plus en plus utilises lors de syndrome cardiovasculaire car ils diminuent la PA.
Toxicité
Elle est la même que le furosémide à l'exception de l'ototoxicité. Ils peuvent être associes aux antibiotiques potentiellement ototoxiques. On peut avoir un risque allergique (sulfamide) et un risque de photosensibilité
Les diurétiques d'épargne potassique
On peut citer la spironolactone, triamtérène : ce sont des diurétiques doux qui améliorent le rapport d'élimination urinaire Na+/K+. On s'intéressera à la spironolactone : c'est un analogue structural de l’aldostérone qui inhibe l’aldostérone par compétition.
Rappel: la sécrétion excessive d'aldostérone (hyperaldostéronisme secondaire) contribue aux oedèmes.
Propriétés pharmacocinétiques
L'administration se fait par voie orale avec une biodisponibilité de 70% à la dose de 100 mg/j.
Au niveau du métabolisme, il y a un effet de premier passage intense et libérant un métabolite actif (canrénone) dont le temps de demi-vie est de I 7 a 24 heures. L'administration du métabolite lui-même est possible (sous la forme de Canrénoate). Ils se fixent largement aux protéines plasmatiques
100% des metabolites sont élimines par les urines.
Propriétés pharmacologiques
Ils antagonisent l’action de l’aldostérone. Ils ont une action lente à s'établir (24-48h) car il faut que les protéines (canaux) exprimées sous l'action de l’aldostérone disparaissent dans le TCD.
Ils ont une action propre modeste en terme de diurèse (pas vraiment des diurétiques mais ils corrigent l'action du furosémide et des thiazidiques vis-à-vis des risques d'hypokaliémie).
La spironolactone bloque faction de l’aldostérone sur le myocarde et diminue le remodelage myocardique (qui accélère la déchéance). Elle diminue la fibrose myocardique et vasculaire.
Remarque : le chien ne peut pas avoir d'infarctus du myocarde car il existe des anastomoses des artères coronaires.
Usage thérapeutique
Ils préviennent les pênes potasssiques liées à l‘usage des autre diurétiques dans :
L'hypertension
Les oedèmes réfractaires
L'insuffisance cardiaque
L'hyperaldostéronisme primaire
Il ne faut pas les associer aux autres diurétiques doux, ni aux IECA (risque d'hyperkaliémie augmente).
Effets secondaires
Ils sont hyperkaliémiants. Ils ont des effets anti-androgéniques (gynécomastie). Ils peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux.
Eplérenone
Les autres diurétiques d'épargne potassique sont peu utilises en médecine vétérinaire. Il y a un blocage sélectif de l’aldostérone par action comparable à celle de la spironolactone. 11 n'y a quasiment aucuns effets secondaires démontrés.
Les médicaments de l’insuffisance cardiaque
Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque
La pression artérielle systémique
La pression artérielle systémique est réglable par différents mécanismes. Elle dépend du débit cardiaque et de la résistance périphérique en aval.
Le débit cardiaque dépend volume d'éjection systolique cardiaque et de la fréquence cardiaque. Le volume d'éjection est lui-même fonction de la contractilité du myocarde et de la pression de remplissage ventriculaire. Enfin cette dernière est dépendante de la volemie sanguine ainsi que de la capacitance veineuse, c'est-à-dire la capacité des veines à accepter un grand volume de sang.
Par exemple, lors dune insuffisance cardiaque, le débit cardiaque devient insuffisant, il \ a chute de la pression artérielle systémique, ce qui va déclencher l'activation de mécanismes compensateurs qui vont pallier à cette chute de pression. Quels sont ces mécanismes ?
Mécanismes compensateurs
Activation du système orthosympathique
C est un système qui a une action a court terme, actif dès les premières secondes de l'effort par exemple.
Il y a une action du système adrénergique provoquant :
une vasoconstriction périphérique, donc une augmentation de la résistance périphérique (récepteurs ±1)
une diminution la capacitance veineuse, donc une augmentation du volume de remplissage ventriculaire
une augmentation de la contractilité par augmentation de la fréquence cardiaque et de l'inotropie (récepteurs ²1)
Mais ceci est accompagne d'une arythmie induite par ces catécholamines.
Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
La vasoconstriction périphérique provoque la diminution de la perfusion rénale. Celle-ci entraîne la libération de rénine par le rein (au niveau de l'appareil juxta-glomérulaire, en regard du tube contourne distal) qui transforme l'angiotensinogène (sécrétée par le foie) en angiotensine de type I inactive. L'enzyme de conversion de l’angiotensine (LCA) l'active en angiotensine de type IL
Cette dernière agit :
sur les surrénales qui libèrent l'aldostérone qui agit au niveau du tube contourne distal du rein en augmentant la réabsorption de Na+ et par conséquent d'eau. Il y a donc augmentation de la volémie et diminution de la diurèse,
en provoquant une vasoconstriction périphérique.
Conséquences néfastes
Les conséquences de ces phénomènes à long terme lies à :
une augmentation de la post-charge (plus de résistance en aval) et donc augmentation du travail fournit par le cœur, induisant une augmentation de son métabolisme.
une augmentation de la pression de remplissage ventriculaire, le cœur devant travailler encore plus fort. Cela se traduit par une souffrance du myocarde.
De plus, du fait de l'effet chronotrope positif du système orthosympathique, la diastole est diminuée, hors elle correspond a la période de nutrition du cœur donc cette période de nutrition s'en trouve diminuée. Du coup, si la pompe est submergée et ne peut plus assurer un débit suffisant, il va y avoir stase notamment en amont et formation d'œdèmes.
Principes de la thérapeutique
On peut utiliser des médicaments pour diminuer la charge de travail du cœur en ayant une action sur:
la volémie (diurétiques)
la résistance artérielle périphérique, donc sur la pression sanguine (vasodilatateurs)
la force des contractions (cardiotoniques inotropes positifs comme les digitaliques, inhibiteurs des phosphodiestérases ou encore des agonistes ² adrénergiques).
la volémie et la postcharge (IECA)
Les objectifs du traitement sont d'une part d'augmenter le débit cardiaque pour assurer un travail suffisant, d'autre part de diminuer la charge de travail du cSur en augmentant sa force de contraction et en jouant sur la pression sanguine.
Les vasodilatateurs
On peut les distinguer selon le site d'action (artériel ou veineux)
Vasodilatation artériolaire
Ils diminuent la résistance périphérique et donc la post-charge.
On les utilise dans les symptômes de bas débit, lors de fatigue à l'effort voire au repos et lorsqu'on a des signes de perfusion insuffisante des tissus.
Les effets indésirables induits lorsque la vasodilatation est excessive sont l'hypotension et la tachycardie réflexe (suite à l'hypotension). Ces effets peuvent être évites par des posologies progressives et en adaptant les doses en fonction des effets observes.
Vasodilatation veineuse
Ils modifient la répartition sanguine globale de sang dans l'organisme en diminuant le retour veineux : il y a donc diminution de la précharge.
Leur utilisation est indiquée dans les symptômes de congestion des circulations pulmonaire et systémique, suite à une insuffisance d'éjection du sang.
L'effet secondaire principal est l'hypotension, mais elle est dans ce cas moins marquée qu'avec un vasodilatateur artériolaire.
Les molécules
On va distinguer les molécules ayant uniquement une action vasodilatatrice (vasodilatateurs «purs») et celles ayant d'autres effets.
Pour les vasodilatateurs « purs » on distingue :
Les vasodilatateurs « directs » comme l'hydralazine qui agit surtout sur la postcharge. Cette molécule n'est pas disponible en France.
Les dérives nitrés : la nitroglycérine agit sur la pré charge, le nitroprussiate de sodium (très puissant) agit sur la précharge et la postcharge.
Pour les vasodilatateurs « mixtes » on distingue :
Les inhibiteurs de l'ECA : bénazépril, énalapril, imidapril et ramipril qui ont des actions modérées sur la postcharge et la précharge
Les bloqueurs des canaux calciques : vérapamil, nifédipine et diltiazem agissent sur la post charge
Vasodilatateur « direct » : l'hydralazine
Indications : lors d'insuffisance cardiaque congestive par insuffisance mitrale
Effets : elle provoque une vasodilatation artériolaire dont l'intérêt est de diminuer la quantité de sang régurgite dans le ventricule en fin de diastole. Elle va aussi diminuer le diamètre de l'anneau mitral, ce qui améliore les régurgitations.
Pharmacocinétique/pharmacodynamie :
Par voie orale, l'absorption est rapide
Il y a un effet de premier passage hépatique et une interaction avec l'urée Il y a un effet au bout d' 1 heure avec un pic de 3-5h
Posologies :
On administre une dose initiale faible puis on augmente progressivement la dose
Chez le chien : on va de 1 à 3 mg/kg
Chez le chat : on va de 2,5 à 10 mg/kg in loto
L'intervalle d'administration est de 12h
Effets secondaires :
Chez l'homme on a une tachycardie et une hypotension
Chez le chien : l'hypotension est contrôlée mais la tachycardie est à contrôler car responsable d'une souffrance du myocarde
Médicament non disponible en France.
Les dérivés nitrés
La nitroglycérine (TrinitrineND)
C'est un vasodilatateur veineux à administration per cutanée (patch). Les effets s'observent au bout d'une heure avec un pic à 4-6 h chez l'homme.
Chez l'animal, l'application se fait sur le thorax ou la face interne de l'oreille. La posologie est de Vi à 2 doses de 15 mg toutes les 6-8h. Attention, il faut utiliser des gants pour manipuler le patch. Il n'y a aucune donnée sur son efficacité.
Le nitroprussiate de sodium (NitriateND)
C'est un vasodilatateur très puissant, à la fois artériel et veineux. On l'utilise en perfusion et en IV dans des insuffisances cardiaques décompensées ou crises hypertensives en urgence (HTA ou HTP).
La fenêtre thérapeutique est étroite. La posologie est de 1-5 µg/kg/min en augmentant progressivement les doses sous monitoring.
Les effets secondaires sont l'hypotension et la tachycardie réflexe. Attention, il peut se produire un rebond d'hypertension à l'arrêt brutal du traitement, il faut donc diminuer progressivement les doses pour l'éviter.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
En diminuant la production d'aldostérone, ils diminuent la réabsorption de Na+ donc de l’eau : il y a une diminution de la précharge. En outre l’angiotensine II diminue, ce qui provoque une dilatation artériolaire d'où une baisse de la postcharge.
Ils ont un effet vasodilatateur moins puissant, on observe rarement d'hypotension induite. Ils s'utilisent plutôt de façon chronique. Beaucoup d'études ont été menées chez le chien. Il semble que l'efficacité à long terme soit très efficace, même en mono thérapie. (Voir cours spécial sur les IECA)
Les bloqueurs des canaux calciques
Ils diminuent l'entrée de calcium dans les cellules par action sur les canaux voltage-dépendants. Ils agissent sur les muscles lisses en provoquant une dilatation artériolaire périphérique et des coronaires, et le myocarde en diminuant la contractilité (effet antiarythmique).
Le diitiazem est très efficace chez le chat, notamment en cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Il ne faut pas l'utiliser en cas de déficit de contractilité a l'origine de la pathologie.
Les cardiotoniques
Ils augmentent la contractilité du myocarde. En effet, ils favorisent la pénétration intracellulaire du calcium ce qui a pour effet d'augmenter la force et la durée des contractions. Le problème est qu'ils augmentent la fréquence cardiaque et sont associes à une tachyarythmie non systématique.
On reconnaît dans cette famille les inhibiteurs des phosphodiestérases et les catécholamines qui sont tachycardisantes et arythmogènes, alors que les digitaliques sont plutôt antiarythmiques et bradycardisants.
Les inhibiteurs des phosphodiesterases (IPDE)
Physiologiquement, l'adénylcyclase membranaire synthétise l'AMPc à partir d'ATP. L'augmentation de la concentration en AMPc provoque une contraction du myocarde et un relâchement des muscles lisses. L'AMPc est dégradée en AMP par des phosphodiestérases (PDE).
Les inhibiteurs des phosphodiestérases empêchent l'action des PDE, donc augmentent la quantité d'AMPc dans les cellules du myocarde (augmentation des forces de contraction ou inotropie positive) et induisent aussi un relâchement des muscles lisses (vasodilatateur).
Les méthylxanthines (caféine, théobromine, ...) sont des IPDE. On utilise surtout des inhibiteurs de type III qui vont agir au niveau du myocarde surtout. Attention, ces inhibiteurs des phosphodiestérases ont des effets secondaires à long terme chez l'homme.
Chez l'animal, on utilise le Pimobendane (vielle molécule) : c'est un « inodilatateur » qui agit également sur les canaux calciques, donc qui est inotrope positif. Il existe aussi la milrinone, utilisée chez le chien, qui a une bonne efficacité publiée, bien que les effets à long terme n'aient pas fait l'objet d'étude.


Les aminés sympathomimétiques = ² -agonistes
Elles ont une action indirecte en augmentant la production d'AMPc par activation de l'adenylcyclase. Elles sont inotropes f mais arythmogènes car chronotropes +.
La fenêtre thérapeutique est très étroite avec ces molécules mais elles sont très rapidement éliminées : elles sont utilisées en urgence, notamment lors d'insuffisance cardiaque décompensée.
La dobutamine (DobutrexND) est plutôt un agoniste. Les récepteurs pi sont principalement sur le myocarde, les récepteurs P2 majoritairement sur les muscles Elle provoque une vasodilatation et est utilisée en perfusion intraveineuse :
CN 2,5 à 10 µg/kg/min
CT 0,5 à 2 µg/kg/min
La dopamine (qui est un neuromédiateur) est une catécholamine agissant sur les récepteurs à dopamine, ²1 et ±2. On peut cibler l'action de cette molécule en réglant le débit de perfusion :
A 1-3 µg/kg/min, on obtient une action périphérique avec une vasodilatation rénale.
A 3-l0 µg/kg/min, elle agit sur le myocarde (inotrope+).
Enfin, à 10-20 µg/kg/min elle agit sur les récepteurs al et engendre une forte vasoconstriction, on l'utilisera ainsi en cas de décompensation cardiaque en urgence
Les digitaliques
Voir cours spécifique sur les digitaliques.
Digitaliques
Introduction
Définition
Les digitaliques sont des hétérosides cardiotoniques d'origine naturelle : végétale (dans la digitale pourpre ainsi que le muguet ou le laurier rose) et animale (sécrétion cutanée de bufaline chez le crapaud). Les digitaliques utilisés aujourd'hui sont des produits d synthèse.
Pharmacocinétique
Les digitaliques ont une grande variabilité de propriétés pharmacocinétiques entre : les molécules elles-mêmes, les espèces différentes pour une même molécule, entre individus d une même espèce pour une même molécule.
L'adaptation des posologies revêt donc une grande importance pour celte classe de médicaments.
Pharmacodynamie
Les digitaliques sont des tonicardiaques et des anti-arythmiques. Pour se rappeler leurs actions, on peut utiliser la « règle des 3R » :
Ils renforcent les contractions cardiaques.
Ils ralentissent la fréquence cardiaque.
Ils régularisent le rythme cardiaque (effet anti-arythmique).
Historique
Des breuvages à base de scille étaient utilisés en Egypte ancienne comme diurétiques en Ecosse, en 1785, Whithering utilise la digitale pour soigner l’hydropisie (œdèmes des tissus).
Au XXe siècle, les digitaliques sont moins utilises parce qu'ils sont supplantes par les diurétiques, les vasodilatateurs et les IEC. Néanmoins, ce sont les premières molécules qui ont été utilisées pour traiter les insuffisances cardiaques.
Molécules
Présentation
Les 3 principales molécules digitaliques commercialisées sont des molécules utilisées en médecine humaine : la digitoxine, la digoxine et l’ouabaïne.
Structure et propriétés physiques
Les digitaliques sont des hétérosides de structure homogène dont le nombre de -OH détermine le caractère lipophile ou hydrophile de la molécule.
La digoxine et la digitoxine ont peu de groupements -OH donc elles sont assez lipophiles. Elles peuvent donc traverser les membranes plasmiques. On peut donc administrer la digoxine et la digitoxine par voie orale.
L'ouabaïne présente de nombreux groupements -OH la rendant peu lipophile, donc elle est à administrer en IV. C'est une molécule d'urgence utilisée lors d'œdème aigu du poumon (OAP) par exemple.
Propriétés pharmacocinétiques
On va parler de la digoxine chez le chien. Il faut d'ailleurs faire attention car ces molécules sont utilisées en humaine avec des posologies spécifiques à l'humaine, donc il ne faut pas transposer ces posologies.
Absorption
L'absorption se fait dans l'intestin grêle lors d'administration par VO. Les molécules sont très instables à pH acide. Dans l'estomac (pH 2), la dégradation de la molécule la rend moins active. Il faut donc la donner lors des repas pour limiter la dégradation.
La biodisponibilité par VO est différente chez chaque individu (entre 40 et 100% des doses administrées), il est donc important d'adapter les doses car la fenêtre thérapeutique est très étroite. Elle varie aussi selon la forme galénique du médicament ; sous forme de teinture (solution alcoolique), il y a une bonne biodisponibilité. Sous forme de comprimés, la biodisponibilité est moins bonne mais ce sont les formes les plus utilisées en médecine vétérinaire de par la facilité d'utilisation. La vitesse d'absorption est rapide (30 min) avec un pic à 3 heures.
Il est nécessaire d'éviter d'administrer des pansements gastriques ou intestinaux en même temps que des digitaliques puisque cela diminue l'absorption.
Distribution
Distribution sanguine
La digoxine est peu liée aux protéines plasmatiques (entre 20 et 30%) donc il n'y a pas d'interactions avec les protéines plasmatiques. L'ouabaïne est encore moins liée (moins de 10%). Par contre la digitoxine, liée à 80%.
Distribution tissulaire
Elle est quantifiée par le volume de distribution (Vd) qui est, pour la digoxine, de 10L/kg.
Ce Vd doit être compare au volume plasmatique (Vd) de l'animal, ici un chien, afin de connaître le pourcentage présent dans les tissus. Or le volume sanguin chez le chien est d'environ 10% du PV soit un Vd de 0,1 L/kg. On a donc un rapport Vd /Va = 0,1/10 = 1% : il y a donc 1% de molécules dans le sang et 99% de molécules dans les tissus.
Les molécules vont majoritairement dans le foie et les reins puis dans le muscle cardiaque puis dans le SNC, puis dans les muscles squelettiques et enfin dans le tissu adipeux (maigre la lipophilie de la digoxine et de la digitoxine) : la digoxine a plus d'affinité pour les protéines tissulaires que pour le tissu adipeux.
Métabolisme
Le métabolisme est surtout hépatique, avec des différences selon les molécules et selon l'espèce. Il y a potentiellement des interactions avec d'autres molécules. On peut citer quelques molécules qui augmentent son métabolisme : le phénobarbital, la phénylbutazone et des antiarythmiques tels que la diphénylhydantoïne. Il est donc important de réévaluer régulièrement les doses si on utilise simultanément ces molécules.
Elimination
Elle dépend de l'espèce et de la molécule. Pour la digitoxine, ça se passe chez le chien comme chez l'homme, son élimination est à 90 % hépatique et à 10% par le rein. Pour la digoxine, elle est autant éliminée par le rein que par le foie. L'ouabaïne n'est éliminée uniquement par le rein.
Les temps de demi-vie varient d'une molécule à l'autre : 40h pour la digoxine donc-son accumulation est possible lors d'administrations quotidiennes. Par contre, il n'y a pas d accumulation pour l'ouabaïne puisque son temps de demi-vie est de 8h.
Propriétés pharmacodynamiques
Action cardiaque
Contractilité
On a :
une action inotrope + : augmentation de la force de contraction
une action tonotrope + : augmentation du tonus en fin de diastole (= étirement)
Mécanisme d'action
La contraction du myocarde est due à des flux ioniques : le potentiel d'action (PA) a pour origine une dépolarisation de la cellule par entrée de Na' suite a l'ouverture des canaux à Na'. On a également une ouverture des canaux calciques lents provoquant une entrée de C'a2 Puis on a ouverture des canaux à K induisant une sortie de K permettant la repolarisation de la cellule. Le retour à des concentrations normales intra et extracellulaires et due notamment a la pompe ATPase Na K qui permet une sortie de 3Na" et une entrée de 2 K+.
Enfin, une pompe 3Na C'a2 permet de faire sortir le calcium de la cellule, et ce uniquement si le gradient de sodium est présent. La molécule a une action inhibitrice sur les ATPases Na K (des cellules myocardiques entre autres). Les digitaliques se fixent de façon spécifique et réversible sur ces ATPases Le Na ne peut donc plus sortir de la cellule, sa concentration augmente formant ainsi un gradient défavorable au fonctionnement de l'echangeur Na /C'a" Le C'a" sort plus lentement donc la contraction musculaire persiste.


Les digitaliques peuvent entrer en compétition avec les ions K donc il faut surveiller la kaliémie et éviter d'être en état d'hyperkaliémie pour qu'elle n'empêche pas l'action des digitaliques.
Conséquences sur l’hémodynamique globale
La courbe de Starling représente le débit cardiaque en fonction de la pression dans le ventricule en fin de diastole. Chez un insuffisant cardiaque, on note un abaissement de cette-courbe. Pour une même pression télédiastolique, un insuffisant cardiaque (IC) aura un débit cardiaque plus faible qu'un individu sain. Ce débit cardiaque plus faible provoque des symptômes de bas débit (comme la fatigue). L'animal compense en augmentant la pression ventriculaire. Comme on le voit sur la courbe, la pression ventriculaire télédiastolique d'un IC passe dans une valeur hors-norme pour arriver à un débit cardiaque de repos. On a alors des symptômes d'IC avec de la congestion et de la dyspnée, le cœur n'étant pas capable de pomper tout le sang.

Courbe de Stariing : DC = f (PVT)
(1) Pression ventriculaire télédiastolique (= précharge) plus élevée mais compatible avec l'effort.
Les digitaliques sont des tonotropes + donc les cellules musculaires en fin de diastole gardent un tonus plus fort, le volume de sang entrant est plus faible, le volume du sang diminue. On lutte donc contre la cardiomégalie.
Ils sont aussi inotropes + donc renforcent les contractions cardiaques. La courbe remonte (le débit cardiaque augmente). La pression obtenue est alors compatible avec un débit cardiaque plus important, ce qui est bénéfique pour l'hémodynamique. Comme l'organisme est soulagé par les médicaments, les mécanismes de compensation délétères diminuent, en particulier l'hyperadrénergie.
Conséquences sur l'automatisme et la conduction
On a des effets indirects sur le système nerveux (SN) autonome :
Il y a activation du système parasympathique (augmentation du tonus vagal) à trois niveaux. Au niveau des barorécepteurs des sinus carotidiens, la sensibilité est plus importante (ils sont activés pour une moindre variation de la pression artérielle) Au niveau du cœur, il y a augmentation de la libération d'acétylcholine. Au niveau central, il y a activation du centre cardiomodérateur au niveau du bulbe rachidien.
Il y a inhibition du système orthosympathique : l'hémodynamique s'améliore avec l'utilisation de digitaliques, ce qui diminue l'intensité des mécanismes compensateurs tels que l'hyperadrénergie.
On a également des effets directs sur le cœur :
A l’étage auriculaire, les digitaliques sont chronotropes - et dromotropes - (diminution de la vitesse de conduction de l'influx électrique entre oreillette et ventricule) par action vagale. Ils sont également bathmotropes - (l'excitabilité du myocarde est diminuée). Les digitaliques sont donc des anti-arythmiques importants pour les troubles du rythme supraventriculaire.
A l'étage ventriculaire, les digitaliques sont dromotropes - (augmentation du temps de conduction) et bathmotropes + (cette fois l'excitabilité des cellules myocardiques est augmentée). Les digitaliques ont des propriétés arythmogènes au niveau ventriculaire.
Action extra cardiaque
Il y a une action des digitaliques partout où il y a des pompes ATPase Na/K .
Action sur les vaisseaux
Chez un animal sain, les digitaliques ont les mêmes effets sur les muscles lisses que sur le myocarde : ils se contractent. Il y a donc une vasoconstriction périphérique artérielle et veineuse.
Chez un animal insuffisant cardiaque, il y a déjà une hyperadrénergie compensatrice qui provoque une vasoconstriction. Les digitaliques diminuant l'hyperadrénergie (due au système orthosympathique) par amélioration de l'hémodynamique, on observe une vasodilatation.
Action rénale
On observe un effet diurétique dû à plusieurs mécanismes :
Mécanisme direct par inhibition des ATPases Na /K des tubules rénaux, au niveau du Tube Contourne Proximal (TCP) qui sont responsables de la réabsorption du Na*. Celle-ci n'est donc plus possible et la concentration en Na+ dans l'urine augmente donc la diurèse aussi. Cependant, à dose thérapeutique, cet effet n'existe pas.
Mécanisme indirect par amélioration de l'hémodynamique, le système rénine-angiotensine-aldostérone est moins stimulé donc on a une diurèse favorisée.
Action sur le tube digestif (TD)
La motricité du TD augmente, le transit est donc accéléré et peut provoquer une diarrhée transitoire lors des premiers jours de traitement (si elle persiste, c'est un signe d'intoxication).
Action sur la sécrétion de vasopressine
Lors d'une pression ventriculaire trop élevée il y a distension des oreillettes ce qui agit sur l'hypothalamus en inhibant les noyaux supraoptiques qui commandent la sécrétion de la vasopressine (ou ADH). Les digitaliques sensibilisent les cardiomyocites, ce qui permet une inhibition plus rapide de sécrétion de la vasopressine, donc une levée d'inhibition de la diurèse.
Utilisation thérapeutique
Indications
Les digitaliques sont indiques pour traiter l'insuffisance cardiaque (IC). L'efficacité est maximale si l'IC est associée à une tachycardie, une cardiomégalie.
Ils sont aussi utilises contre les troubles du rythme à l'étage supra-ventriculaire (ex tachycardie sinusale, extrasystole ou fibrillation auriculaire) associés ou non à une IC. En urgence, lors d'œdèmes aigu du poumon, il faut utiliser l'ouabaïne en perfusion (0,04mg/kg chez le chien).
Contre-indications
Ils sont par contre déconseillés dans le cas d'IC secondaires à des myocardites aiguës ou des cardiopathies obstructives, lors de BAV, de troubles du rythme à l'étage ventriculaire (ESY. TV) ou d'hypokaliémie (il faut juste corriger la kaliémie avant le traitement, ce n'est pas a proprement parler une contre indication).
Schéma posologique
La fenêtre thérapeutique est étroite. Pour la digoxine, l'objectif est d'obtenir une concentration sanguine comprise entre 2ng/ml et 2,5ng/ml. 11 y a deux types de stratégie :
La digitalisation rapide (en humaine, pas en canine) nécessite une dose de charge qui permet d'arriver à un plateau puis on le maintient.
La digitalisation lente consiste à administrer des doses progressives jusqu'à être dans l'intervalle de 2ng/ml et 2,5ng/ml.
La posologie de départ est en général 0,02 mg/kg de digoxine et on poursuit en adaptant. La digitoxine, moins utilisée s'utilise a la posologie de 0,05 mg/kg. Les fluctuations de la digoxinémie doivent rester dans la fenêtre thérapeutique. L'intervalle d'administration est de 12h.
Surveillance du traitement
Lors de digitalisation lente, la digoxinémie augmente sur 8 jours. Pendant ces 8 jours, il faut le mesurer et adapter les doses en fonction du résultat. Les prises de sang se font sur tube sec et sont à envoyer à des labos d'humaine (mais sans prendre en compte l'interprétation du labo). Il ne faut pas oublier de mesurer la kaliémie.

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