Chapitre II : Synthèse de dérivés 11-aminés de l ... - TEL (thèses
Le premier chapitre présentera la synthèse énantiosélective de la nitrone ?-
chirale ...... Les nitrones sont le plus souvent mises en réaction avec des alcènes
et ..... réaction palladocatalysée entre une 2-iodoaniline et un alcyne (Schéma 41
). ...... et n'a pas été corrigée, bien que la configuration E des aldonitrones
acycliques ...
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THESE
présentée par
Julie ROUTIER
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
GRENOBLE I
Spécialité Chimie Organique
REACTIVITE DES NOYAUX INDOLIQUES VIS-A-VIS DES NITRONES ±-CHIRALES :
APPLICATION A LA SYNTHESE MULTI-ETAPES DE DERIVES 11-AMINES DE LAZAELLIPTITOXINE
Soutenue le 09 octobre 2009 devant la commission dexamen composée de :
Pr Janos SAPI
Dr Philippe BELMONT
Dr Yung-Sing WONG
Dr Jean-Noël DENIS
Professeur, Université de Reims Champagne-Ardenne
Chargé de Recherche, Université Lyon I
Chargé de Recherche, Grenoble I
Directeur de Recherche, Grenoble I
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Directeur de Thèse
Thèse préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire (DCM)
THESE
présentée par
Julie ROUTIER
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
GRENOBLE I
Spécialité Chimie Organique
REACTIVITE DES NOYAUX INDOLIQUES VIS-A-VIS DES NITRONES ±-CHIRALES :
APPLICATION A LA SYNTHESE MULTI-ETAPES DE DERIVES 11-AMINES DE L AZAELLIPTITOXINE
Soutenue le 09 octobre 2009 devant la commission dexamen composée de :
Pr Janos SAPI
Dr Philippe BELMONT
Dr Yung-Sing WONG
Dr Jean-Noël DENIS
Professeur, Université de Reims Champagne-Ardenne
Chargé de Recherche, Université Lyon I
Chargé de Recherche, Grenoble I
Directeur de Recherche, Grenoble I
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Directeur de Thèse
Thèse préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire (DCM) REMERCIEMENTS
Ce travail a été réalisé au sein de léquipe de Synthèse et Réactivité en Chimie Organique du Département de Chimie Moléculaire de Grenoble, dirigé par le professeur Pascal Dumy.
Je remercie chaleureusement le Dr. Jean-Noël Denis, directeur de recherche au CNRS, pour avoir encadré ce travail de thèse, ainsi que pour sa générosité et sa disponibilité. Je le remercie en particulier pour lautonomie quil ma permis dacquérir, et la confiance dont il ma fait preuve en me laissant libre de développer de ce travail.
Je remercie le Pr. Sapi, et le Dr. Wong pour avoir accepté de juger ce travail. Je remercie chaleureusement le Dr. Philippe Belmont, qui, après mavoir fait découvrir le monde de la recherche au sein de son équipe en IUT, ma permis de trouver ma voie. Sa participation au sein de ce jury fut une évidence et un plaisir, et a « bouclé la boucle » de cette formation universitaire.
Je tiens à remercier tous les services communs du laboratoire, toujours disponibles, pour les analyses et leurs bons conseils. Particulièrement, pour le service de RMN, mes remerciements vont à Mesdames Sylvette Beyne et Béatrice Gennaro. Pour le service de masse, je remercie mademoiselle Laure Jullien et Monsieur Bernard Brasmes, et enfin pour la cristallographie messieurs Christian Philouze et André Durif.
Merci à tous les membres du SERCO pour leur sympathie et les conseils avisés. Un merci particulier à Fred et Nadia, pour les conseils bien sûr mais aussi tous les services rendus (corrections interminables et répétitions), pour les blagues de Fred, toujours très classes, et les bottes de Nadia, maintenant immortalisées
Merci à Bernard et Jeff davoir brillamment relevé le niveau, lors des discussions sérieuses autour du café du midi et pour leur disponibilité quand il fallait parler chimie. Merci à Sandrine entre autres pour les pauses à lespace fumeur et les échanges constructifs sur les Umpolung de nitrones, le SmI2, les iminosucres etc.
. Merci à Pascale sans qui les tea-times nauraient jamais eu lieu et qui a essayé de nous mettre au sport sans jamais baisser les bras mais sans jamais y réussir
Merci à Mamie Jeanne qui a toujours essayé de nous arranger lors de nos déplacements. Et un merci tout particulier aux nombreux thésards avec qui nous avons partagé les soirées déprime, détente, potins, et soutenances. Merci à Marie pour sa gentillesse, à Bibi pour ses coups déclat et à Dr. Seb, de soccuper de Bibi. Merci à Olga davoir partagé bien plus que de la chimie avec nous. Un merci tout particulier à Jérôme, Christophe, Pierre, Tat et Emilie sans qui ces trois ans auraient été beaucoup plus difficiles. Je leur souhaite tout le meilleur pour la suite. Le monde de la chimie est si petit, à bientôt ! Merci à Tatiana qui nous a montré quon pouvait tout supporter, même les tatianades à répétitions
Merci à Jérôme davoir appris, au bout de trois ans, à débarrasser sa bière quand il quitte lappartement. Merci à Christophe de suivre mes conseils de lendemains dificiles, même à lautre bout du monde. Merci à Pierre davoir su arriver à point nommé pour renouveler nos vieilles habitudes, et davoir remplacé Berini avec brio au sein de ce petit groupe. Et merci à Emilie
pour tout.
Merci enfin à tous mes amis et à ma famille en qui jai pu trouver un soutien constant. Et merci à Alan, qui a choisi de maccompagner à Grenoble et de me supporter pendant ces trois années.
Merci à tous.
SOMMAIRE
TOC \h \z \t "Titre 1;1;1-1-1;4;1-1-1-1;5;I-1;3;Style titre grand 1 + Gauche Gauche : 032 cm Après : 5 pt;2;Style titre grand 1 + Gauche : 032 cm Première ligne : 0 cm;2" HYPERLINK \l "_Toc244339913" Introduction Générale PAGEREF _Toc244339913 \h 13
HYPERLINK \l "_Toc244339914" Introduction bibliographique PAGEREF _Toc244339914 \h 19
HYPERLINK \l "_Toc244339915" I- Des lignanes à lazaelliptitoxine PAGEREF _Toc244339915 \h 19
HYPERLINK \l "_Toc244339916" I-1- Les lignanes PAGEREF _Toc244339916 \h 19
HYPERLINK \l "_Toc244339917" I-2- La podophyllotoxine et ses dérivés biologiquement actifs PAGEREF _Toc244339917 \h 21
HYPERLINK \l "_Toc244339918" I-3- L azaelliptitoxine : élaboration d un nouveau composé bioactif PAGEREF _Toc244339918 \h 26
HYPERLINK \l "_Toc244339919" Øð Modélisation moléculaire PAGEREF _Toc244339919 \h 26
HYPERLINK \l "_Toc244339920" Øð Observations et études SAR PAGEREF _Toc244339920 \h 27
HYPERLINK \l "_Toc244339921" Øð Synthèses précédentes PAGEREF _Toc244339921 \h 29
HYPERLINK \l "_Toc244339922" II- Les nitrones PAGEREF _Toc244339922 \h 33
HYPERLINK \l "_Toc244339923" II-1- Généralités PAGEREF _Toc244339923 \h 33
HYPERLINK \l "_Toc244339924" II-2- Synthèses PAGEREF _Toc244339924 \h 34
HYPERLINK \l "_Toc244339925" Øð Oxydations PAGEREF _Toc244339925 \h 35
HYPERLINK \l "_Toc244339926" Þð Oxydation d amines PAGEREF _Toc244339926 \h 35
HYPERLINK \l "_Toc244339927" Þð Oxydation de N-hydroxylamines PAGEREF _Toc244339927 \h 37
HYPERLINK \l "_Toc244339928" Þð Oxydation d imines PAGEREF _Toc244339928 \h 39
HYPERLINK \l "_Toc244339929" Øð Condensation de N-hydroxylamines et de composés carbonylés PAGEREF _Toc244339929 \h 40
HYPERLINK \l "_Toc244339930" Øð Alkylation d oximes PAGEREF _Toc244339930 \h 42
HYPERLINK \l "_Toc244339931" II-3- Réactivité PAGEREF _Toc244339931 \h 43
HYPERLINK \l "_Toc244339932" Øð Cycloadditions 1,3-dipolaires PAGEREF _Toc244339932 \h 44
HYPERLINK \l "_Toc244339933" Þð Généralités PAGEREF _Toc244339933 \h 44
HYPERLINK \l "_Toc244339934" Þð Nitrones chirales PAGEREF _Toc244339934 \h 46
HYPERLINK \l "_Toc244339935" Þð Chiralité du dipolarophile PAGEREF _Toc244339935 \h 48
HYPERLINK \l "_Toc244339936" Þð Chiralité portée par un acide de Lewis PAGEREF _Toc244339936 \h 48
HYPERLINK \l "_Toc244339937" Øð Additions électrophiles PAGEREF _Toc244339937 \h 49
HYPERLINK \l "_Toc244339938" Øð Additions nucléophiles PAGEREF _Toc244339938 \h 50
HYPERLINK \l "_Toc244339939" Þð Nitrones ±-chirales PAGEREF _Toc244339939 \h 51
HYPERLINK \l "_Toc244339940" Þð Chiralité portée par l azote PAGEREF _Toc244339940 \h 52
HYPERLINK \l "_Toc244339941" III- L indole PAGEREF _Toc244339941 \h 55
HYPERLINK \l "_Toc244339942" III-1- Généralités PAGEREF _Toc244339942 \h 55
HYPERLINK \l "_Toc244339943" III-2- Synthèses PAGEREF _Toc244339943 \h 57
HYPERLINK \l "_Toc244339944" Øð Par réarrangement sigmatropique : les réactions de Fischer et Julia PAGEREF _Toc244339944 \h 57
HYPERLINK \l "_Toc244339945" Þð La synthèse de Fischer PAGEREF _Toc244339945 \h 57
HYPERLINK \l "_Toc244339946" Þð La synthèse de Julia PAGEREF _Toc244339946 \h 58
HYPERLINK \l "_Toc244339947" Þð La synthèse de Bartholi PAGEREF _Toc244339947 \h 59
HYPERLINK \l "_Toc244339948" Øð Par cyclisation réductrice : la synthèse de Reissert PAGEREF _Toc244339948 \h 60
HYPERLINK \l "_Toc244339949" Øð Par cyclisation nucléophile : les synthèses de Madelung et Nenitzescu PAGEREF _Toc244339949 \h 61
HYPERLINK \l "_Toc244339950" Þð La synthèse de Madelung PAGEREF _Toc244339950 \h 61
HYPERLINK \l "_Toc244339951" Þð La synthèse de Nenitzescu PAGEREF _Toc244339951 \h 61
HYPERLINK \l "_Toc244339952" Øð Par cyclisation électrophile : la réaction de Bischler PAGEREF _Toc244339952 \h 62
HYPERLINK \l "_Toc244339953" Þð La réaction de Bischler PAGEREF _Toc244339953 \h 62
HYPERLINK \l "_Toc244339954" Øð Par cyclisation radicalaire: la réaction de Murphy PAGEREF _Toc244339954 \h 63
HYPERLINK \l "_Toc244339955" Øð Par cyclisation catalysée par les métaux : les réactions de Hegedus-Mori-Heck et Larock PAGEREF _Toc244339955 \h 63
HYPERLINK \l "_Toc244339956" Þð Les réactions intramoléculaires de Hegedus-Mori-Heck PAGEREF _Toc244339956 \h 63
HYPERLINK \l "_Toc244339957" Þð La réaction intermoléculaire de Larock PAGEREF _Toc244339957 \h 64
HYPERLINK \l "_Toc244339958" Øð Par cycloadditions : réaction de Diels-Alder PAGEREF _Toc244339958 \h 65
HYPERLINK \l "_Toc244339959" III-3- Réactivité PAGEREF _Toc244339959 \h 65
HYPERLINK \l "_Toc244339960" Øð Réaction vis-à-vis des électrophiles PAGEREF _Toc244339960 \h 66
HYPERLINK \l "_Toc244339961" Þð Protonation PAGEREF _Toc244339961 \h 66
HYPERLINK \l "_Toc244339962" Þð Nitration PAGEREF _Toc244339962 \h 67
HYPERLINK \l "_Toc244339963" Þð Sulfonation PAGEREF _Toc244339963 \h 68
HYPERLINK \l "_Toc244339964" Þð Halogénation PAGEREF _Toc244339964 \h 69
HYPERLINK \l "_Toc244339965" Þð Alkylation PAGEREF _Toc244339965 \h 73
HYPERLINK \l "_Toc244339966" Þð Acylation PAGEREF _Toc244339966 \h 79
HYPERLINK \l "_Toc244339967" Þð Réaction avec les aldéhydes et cétones PAGEREF _Toc244339967 \h 81
HYPERLINK \l "_Toc244339968" Øð Réaction vis-à-vis des nucléophiles PAGEREF _Toc244339968 \h 81
HYPERLINK \l "_Toc244339969" III-4- Réaction des indoles avec les doubles liaisons C=N PAGEREF _Toc244339969 \h 82
HYPERLINK \l "_Toc244339970" Chapitre I : Synthèse de loxazolidin 2 one 4 carbaldéhyde et de la nitrone correspondante PAGEREF _Toc244339970 \h 87
HYPERLINK \l "_Toc244339971" I- Introduction PAGEREF _Toc244339971 \h 87
HYPERLINK \l "_Toc244339972" I-1-Situation du projet PAGEREF _Toc244339972 \h 87
HYPERLINK \l "_Toc244339973" I-2- Rappels bibliographiques : les ±-aminoaldéhydes PAGEREF _Toc244339973 \h 88
HYPERLINK \l "_Toc244339974" Øð L aldéhyde de Garner PAGEREF _Toc244339974 \h 89
HYPERLINK \l "_Toc244339975" Øð Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes PAGEREF _Toc244339975 \h 92
HYPERLINK \l "_Toc244339976" Þð Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes isolés PAGEREF _Toc244339976 \h 92
HYPERLINK \l "_Toc244339977" Þð Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes non isolés PAGEREF _Toc244339977 \h 93
HYPERLINK \l "_Toc244339978" I-3- Travaux antérieurs réalisés au laboratoire PAGEREF _Toc244339978 \h 100
HYPERLINK \l "_Toc244339979" II- Préparation de l aldéhyde précurseur de la nitrone ±-chirale PAGEREF _Toc244339979 \h 103
HYPERLINK \l "_Toc244339980" II-1- Synthèse de l alcool précurseur de l aldéhyde à partir de la L-sérine PAGEREF _Toc244339980 \h 103
HYPERLINK \l "_Toc244339981" Øð Utilisation de la méthodologie de Nicolaou et coll. PAGEREF _Toc244339981 \h 104
HYPERLINK \l "_Toc244339982" Øð Utilisation de la méthode de Hassner et coll. PAGEREF _Toc244339982 \h 106
HYPERLINK \l "_Toc244339983" II-2- Préparation à partir des glycidols énantiopurs PAGEREF _Toc244339983 \h 107
HYPERLINK \l "_Toc244339984" II-3- Obtention de l aldéhyde (R)-13 à partir de l alcool (S)-35 PAGEREF _Toc244339984 \h 108
HYPERLINK \l "_Toc244339985" III- Synthèse de la nitrone ±-chirale PAGEREF _Toc244339985 \h 110
HYPERLINK \l "_Toc244339986" III-1- Synthèse de la nitrone (S)-11 PAGEREF _Toc244339986 \h 110
HYPERLINK \l "_Toc244339987" III-2- Vérification de la pureté optique PAGEREF _Toc244339987 \h 111
HYPERLINK \l "_Toc244339988" IV- Conclusion PAGEREF _Toc244339988 \h 112
HYPERLINK \l "_Toc244339989" Chapitre II : Synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine via la formation du motif 3 indolylméthanamine PAGEREF _Toc244339989 \h 115
HYPERLINK \l "_Toc244339990" I- Introduction: Synthèse du motif 3-indolylméthanamine PAGEREF _Toc244339990 \h 115
HYPERLINK \l "_Toc244339991" I-1- Généralités PAGEREF _Toc244339991 \h 115
HYPERLINK \l "_Toc244339992" I-2- Réactions de lindole avec les imines et les sels diminiums PAGEREF _Toc244339992 \h 116
HYPERLINK \l "_Toc244339993" Øð Les imines et les sels d iminiums PAGEREF _Toc244339993 \h 117
HYPERLINK \l "_Toc244339994" Þð Les réactions de Mannich PAGEREF _Toc244339994 \h 117
HYPERLINK \l "_Toc244339995" Øð Réactions de Friedel-Crafts asymétriques PAGEREF _Toc244339995 \h 119
HYPERLINK \l "_Toc244339996" Þð Auxiliaire chiral porté par l imine PAGEREF _Toc244339996 \h 119
HYPERLINK \l "_Toc244339997" Þð Chiralité apportée par le catalyseur PAGEREF _Toc244339997 \h 120
HYPERLINK \l "_Toc244339998" Þð Utilisation d organométalliques PAGEREF _Toc244339998 \h 124
HYPERLINK \l "_Toc244339999" I-3- Réaction des noyaux indoliques avec les oximes et éthers d oxime PAGEREF _Toc244339999 \h 125
HYPERLINK \l "_Toc244340000" I-4- Réaction des indoles vis-à-vis des hydrazones PAGEREF _Toc244340000 \h 126
HYPERLINK \l "_Toc244340001" Øð Les hydrazones PAGEREF _Toc244340001 \h 126
HYPERLINK \l "_Toc244340002" Øð Cyclisation intramoléculaire PAGEREF _Toc244340002 \h 127
HYPERLINK \l "_Toc244340003" Øð Induction asymétrique PAGEREF _Toc244340003 \h 127
HYPERLINK \l "_Toc244340004" I-5- Réaction des noyaux indoliques avec les nitrones PAGEREF _Toc244340004 \h 128
HYPERLINK \l "_Toc244340005" Øð Les nitrones PAGEREF _Toc244340005 \h 128
HYPERLINK \l "_Toc244340006" Øð Utilisation d organométalliques PAGEREF _Toc244340006 \h 128
HYPERLINK \l "_Toc244340007" Øð Activation acide PAGEREF _Toc244340007 \h 129
HYPERLINK \l "_Toc244340008" II- Stratégie de synthèse envisagée PAGEREF _Toc244340008 \h 131
HYPERLINK \l "_Toc244340009" II-1- Travaux préliminaires PAGEREF _Toc244340009 \h 131
HYPERLINK \l "_Toc244340010" II-2- Rétrosynthèse envisagée PAGEREF _Toc244340010 \h 131
HYPERLINK \l "_Toc244340011" III- Présentation des résultats PAGEREF _Toc244340011 \h 133
HYPERLINK \l "_Toc244340012" III-1- Addition de lindole sur la nitrone (S)-11 en milieu acide PAGEREF _Toc244340012 \h 133
HYPERLINK \l "_Toc244340013" Øð Screening de conditions expérimentales PAGEREF _Toc244340013 \h 134
HYPERLINK \l "_Toc244340014" Øð Diastéréosélectivité observée PAGEREF _Toc244340014 \h 136
HYPERLINK \l "_Toc244340015" III-2- Obtention des dérivés N-pivaloylés de l azaelliptitoxine PAGEREF _Toc244340015 \h 138
HYPERLINK \l "_Toc244340016" Øð A partir des diastéréoisomères optiquement purs PAGEREF _Toc244340016 \h 138
HYPERLINK \l "_Toc244340017" Øð Modification de la voie de synthèse PAGEREF _Toc244340017 \h 143
HYPERLINK \l "_Toc244340018" III-3- Essais de dépivaloylation des produits finaux PAGEREF _Toc244340018 \h 145
HYPERLINK \l "_Toc244340019" IV- Conclusions PAGEREF _Toc244340019 \h 147
HYPERLINK \l "_Toc244340020" Chapitre III : Mise au point dune méthode de dépivaloylation des noyaux indoliques PAGEREF _Toc244340020 \h 151
HYPERLINK \l "_Toc244340021" I- Les N-protections des noyaux indoliques PAGEREF _Toc244340021 \h 151
HYPERLINK \l "_Toc244340022" I-1- Protection par les groupements arylsulfonylés PAGEREF _Toc244340022 \h 152
HYPERLINK \l "_Toc244340023" I-2- Protection par les carbamates PAGEREF _Toc244340023 \h 153
HYPERLINK \l "_Toc244340024" I-3- Protection par les groupements silylés PAGEREF _Toc244340024 \h 155
HYPERLINK \l "_Toc244340025" I-4- Protection par formation damides : le groupement pivaloyle PAGEREF _Toc244340025 \h 156
HYPERLINK \l "_Toc244340026" II- Présentation des résultats PAGEREF _Toc244340026 \h 160
HYPERLINK \l "_Toc244340027" II-1- Protection / déprotection des noyaux indoliques simples PAGEREF _Toc244340027 \h 160
HYPERLINK \l "_Toc244340028" Øð Détection des indoles pivaloylés en RMN PAGEREF _Toc244340028 \h 160
HYPERLINK \l "_Toc244340029" Øð Etude des noyaux indoliques simples, 3-, 5- et 6-substitués PAGEREF _Toc244340029 \h 160
HYPERLINK \l "_Toc244340030" II-2- Etude de la chimiosélectivité de la méthode PAGEREF _Toc244340030 \h 162
HYPERLINK \l "_Toc244340031" Øð Protection par le groupement pivaloyle PAGEREF _Toc244340031 \h 162
HYPERLINK \l "_Toc244340032" Øð Déprotection du groupement pivaloyle PAGEREF _Toc244340032 \h 166
HYPERLINK \l "_Toc244340033" Øð Essais de lithiation en position 2 des noyaux indoliques N-pivaloylés PAGEREF _Toc244340033 \h 167
HYPERLINK \l "_Toc244340034" III- Conclusions PAGEREF _Toc244340034 \h 168
HYPERLINK \l "_Toc244340035" Chapitre IV : Etude préliminaire dune voie de synthèse via le motif 2-indolylméthanamine PAGEREF _Toc244340035 \h 171
HYPERLINK \l "_Toc244340036" I- Introduction bibliographique PAGEREF _Toc244340036 \h 171
HYPERLINK \l "_Toc244340037" I-1 Métallation régiosélective des noyaux indoliques PAGEREF _Toc244340037 \h 172
HYPERLINK \l "_Toc244340038" I-2 Réaction des 2-lithioindoles avec les composés à double liaison C=N PAGEREF _Toc244340038 \h 174
HYPERLINK \l "_Toc244340039" Øð Addition de 2-lithioindoles aux imines PAGEREF _Toc244340039 \h 174
HYPERLINK \l "_Toc244340040" Øð Addition de 2-métalloindoles aux sels d iminiums PAGEREF _Toc244340040 \h 175
HYPERLINK \l "_Toc244340041" Øð Addition de 2-métalloindoles aux hydrazones PAGEREF _Toc244340041 \h 175
HYPERLINK \l "_Toc244340042" Øð Addition de 2-lithioindoles aux nitrones PAGEREF _Toc244340042 \h 176
HYPERLINK \l "_Toc244340043" II- Stratégie de synthèse envisagée PAGEREF _Toc244340043 \h 178
HYPERLINK \l "_Toc244340044" III- Résultats préliminaires PAGEREF _Toc244340044 \h 179
HYPERLINK \l "_Toc244340045" III-1 Préparation de la nitrone 8 à partir de la O-benzyl-N-Boc-L-sérine PAGEREF _Toc244340045 \h 179
HYPERLINK \l "_Toc244340046" Øð Synthèse de la nitrone PAGEREF _Toc244340046 \h 184
HYPERLINK \l "_Toc244340047" Øð Tests d addition nucléophile de la position 2 de l indole sur la nitrone 19c PAGEREF _Toc244340047 \h 185
HYPERLINK \l "_Toc244340048" Þð Utilisation de l indole N-carboxylate de lithium PAGEREF _Toc244340048 \h 185
HYPERLINK \l "_Toc244340049" Þð Utilisation du N-Boc-lithioindole PAGEREF _Toc244340049 \h 187
HYPERLINK \l "_Toc244340050" Þð Utilisation du 4,7-dihydroindole PAGEREF _Toc244340050 \h 189
HYPERLINK \l "_Toc244340051" Þð Utilisation du N-phénylsulfonylindole PAGEREF _Toc244340051 \h 190
HYPERLINK \l "_Toc244340052" III-2- Etude de la formation des oxazolidines 24-26 et des adduits clés correspondants PAGEREF _Toc244340052 \h 192
HYPERLINK \l "_Toc244340053" Øð Synthèse et stabilité des oxazolidines : rappels PAGEREF _Toc244340053 \h 192
HYPERLINK \l "_Toc244340054" Øð Etude préliminaire de la formation des oxazolidines 24-26 PAGEREF _Toc244340054 \h 195
HYPERLINK \l "_Toc244340055" IV- Conclusions PAGEREF _Toc244340055 \h 198
HYPERLINK \l "_Toc244340056" CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES PAGEREF _Toc244340056 \h 201
HYPERLINK \l "_Toc244340057" I- Conclusions PAGEREF _Toc244340057 \h 201
HYPERLINK \l "_Toc244340058" II- Perspectives PAGEREF _Toc244340058 \h 205
HYPERLINK \l "_Toc244340059" EXPERIMENTAL PART PAGEREF _Toc244340059 \h 209
HYPERLINK \l "_Toc244340060" I- Chapter I PAGEREF _Toc244340060 \h 213
HYPERLINK \l "_Toc244340061" II- Chapter II PAGEREF _Toc244340061 \h 218
HYPERLINK \l "_Toc244340062" III- Chapter III PAGEREF _Toc244340062 \h 231
HYPERLINK \l "_Toc244340063" IV- Chapter IV PAGEREF _Toc244340063 \h 239
HYPERLINK \l "_Toc244340064" REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES PAGEREF _Toc244340064 \h 245
HYPERLINK \l "_Toc244340065" ANNEXES PAGEREF _Toc244340065 \h 255
HYPERLINK \l "_Toc244340066" I- Liste des molécules PAGEREF _Toc244340066 \h 257
HYPERLINK \l "_Toc244340067" II- Spectres des esters de Mosher PAGEREF _Toc244340067 \h 261
HYPERLINK \l "_Toc244340068" Øð Spectres des esters de Mosher à partir de l alcool (R)-35 obtenu via la voie de synthèse inspirée par Nicolaou et al. PAGEREF _Toc244340068 \h 261
HYPERLINK \l "_Toc244340069" Øð Spectres des esters de Mosher à partir de l alcool (R)-35 obtenu via la voie de synthèse inspirée par Hassner et al. PAGEREF _Toc244340069 \h 262
HYPERLINK \l "_Toc244340070" Øð Spectres des esters de Mosher à partir de l aldéhyde (R)-13 obtenu via la voie de synthèse inspirée par Katsumura et al. PAGEREF _Toc244340070 \h 263
INTRODUCTION GENERALE Introduction Générale
« Une HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=mauvaise" mauvaise HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=herbe" herbe est une HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=plante" plante dont on n'a pas HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=encore" encore HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=trouve" trouvé les HYPERLINK "http://www.evene.fr/citations/mot.php?mot=vertus" vertus. »
Ralph Waldo Emerson
Dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments, le règne végétal demeure la source dinspiration la plus importante pour les chimistes. Utilisées depuis des milliers dannées, les plantes, et les substances actives quelles contiennent, sont toujours étudiées et testées afin de trouver de nouveaux traitements de plus en plus efficaces contre les pathologies existantes.
Ces molécules sont de structures très variées. Parmi elles, on peut retrouver de grandes familles de composés comme les flavonoïdes, les alcaloïdes, les terpènes ou encore les lignanes. Cependant, la quantité isolable de ces composés biologiquement actifs provenant de la biomasse est généralement faible. La synthèse des molécules bioactives en laboratoire permet un accès plus facile et des rendements plus élevés de certains composés. Le taxol en est un exemple : isolé de lécorce de lif du Pacifique avec un rendement de 0,02%, six arbres centenaires seraient nécessaires pour traiter le cancer dune seule personne. La synthèse de ce produit permet donc de préserver la biomasse et den utiliser les vertus.
De plus, lactivité biologique peut parfois être améliorée ou modifiée par des transformations structurales. Ainsi, la détermination des structures chimiques des substances actives et la connaissance de leur mode daction, permet de concevoir in silico de nouvelles molécules non naturelles. Ces nouvelles substances devront ensuite être préparées en laboratoire puis testées. Parmi elles se trouve lazaelliptitoxine ( REF _Ref233867681 \h Figure 1). Conçue par modélisation moléculaire puis synthétisée en laboratoire, elle offre des propriétés inhibitrices de la topoisomérase II à partir dune concentration de 10µM. Elle présente aussi une activité dinhibition de la polymérisation de la tubuline intéressante (IC50 = 3,3 µM; GI50 = 0,16 µM).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 1
Sa structure est un hybride de deux squelettes dinhibiteurs connus de la topoisomérase II, lellipticine et letoposide. La première molécule est extraite des plantes Apocyanaceae, la seconde est une substance synthétique, issue de la transformation de la podophyllotoxine naturelle.
Les travaux de recherche effectués dans notre équipe, concernant létude méthodologique et la valorisation de la réactivité dhétéroaromatiques vis-à-vis des nitrones, nous ont amené à nous intéresser à la synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine. Le travail de thèse présenté ici porte sur la synthèse de tels composés via la formation de motifs 2 ou 3-indolylméthanamines ( REF _Ref233867624 \h Figure 2).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 2
Les stratégies de synthèse étudiées mettent en évidence la possibilité de synthétiser en priorité, soit le motif 3-indolylméthanamine soit celui en position 2 de lindole ( REF _Ref233867624 \h Figure 2).
La présentation du travail de recherche sera précédée dun exposé bibliographique traitant de la famille des lignanes dont nos cibles font partie, ainsi que dun court rappel sur les nitrones puis sur les indoles, substrats de départ mis en jeu dans ce travail.
Le premier chapitre présentera la synthèse énantiosélective de la nitrone ±-chirale étudiée via un oxazolidinone carbaldéhyde 4b. Le second chapitre sera consacré au développement de la première stratégie de synthèse via un motif 3-indolylméthanamine dont la rétrosynthèse est présentée dans la REF _Ref233346221 \h Figure 3.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 3 : première analyse rétrosynthétique des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine
Le troisième chapitre traitera dune méthode de dépivaloylation des indoles mise au point au laboratoire dans le cadre de cette stratégie de synthèse. Le dernier chapitre rapportera les résultats préliminaires obtenus lors de lélaboration dune nouvelle stratégie de synthèse via un motif 2-indolylméthanamine dont la rétrosynthèse est présentée dans la REF _Ref233346279 \h Figure 4.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 4 : analyse rétrosynthétique via le motif 2-indolylméthanamine
Ce dernier chapitre conduira à la présentation des conclusions et des perspectives à ce travail.
INTRODUCTION
BIBLIOGRAPHIQUE
Introduction bibliographique
Des lignanes à lazaelliptitoxine
I-1- Les lignanes
Les lignanes représentent une famille de molécules naturelles issues des plantes, et possèdent de nombreuses activités biologiques. Ils sont depuis longtemps utilisés en médecine traditionnelle chinoise, indienne ou américaine en tant que diurétiques, antiviraux, analgésiques et dans le traitement des hépatites., Cette famille réunit un grand nombre de structures différentes, construites autour de deux squelettes dacide cinnamique liés en positions 8 et 8 ( REF _Ref227034825 \h \* MERGEFORMAT Figure 5).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 5 : squelettes généraux des lignanes
Les nombreuses variations fonctionnelles possibles sur ce squelette se sont concrètement traduites par lexistence dune grande variété de structures dans la nature. Elles ont été classées en groupes et sous-groupes selon la position de la liaison C-C liant les deux unités phénylpropanes, NOTEREF _Ref226801242 \h \* MERGEFORMAT 7, à savoir :
les lignanes qui présentent le squelette bisphénylpropane lié en 8 et 8 réunissant trois principaux sous-groupes:
les lignanes acycliques présentant une seule liaison en 8,8 ( REF _Ref227034825 \h \* MERGEFORMAT Figure 5, structure A).
les 2,7-cyclolignanes construits autour dun cyclohexane formé par une liaison additionelle en 2,7 ( REF _Ref227034825 \h \* MERGEFORMAT Figure 5, structure B).
les 2,2-cyclolignanes dérivés du dibenzylcyclooctadiène dont le cyclooctane est formé par une liaison additionelle en 2,2 ( REF _Ref227034825 \h \* MERGEFORMAT Figure 5, structure C).
les néolignanes pour lesquels la liaison entre les deux sous-unités seffectue entre deux autres positions que 8 et 8 ( REF _Ref227034825 \h Figure 5 D).
les oxynéolignanes construits autour de deux sous-unités phénylpropanes liées par un atome doxygène, entre deux positions autres que 8 et 8 ( REF _Ref227034825 \h Figure 5 E).
De nombreuses molécules naturelles de cette famille sont encore étudiées aujourdhui pour leurs activités biologiques. Les plantes comme les podophylla ( REF _Ref227556484 \h Figure 6) sont utilisées depuis plus de 1000 ans par les peuples primitifs dAmérique du Nord et dAsie. Ces connaissances ont été transmises aux colons dAmérique qui se mirent à les cultiver pour en utiliser les propriétés curatives.
1- Podophyllum peltatum 2- Podophyllum emodi (Amérique) (Asie)
SHAPE \* MERGEFORMAT
La podophyllotoxine et ses dérivés ( REF _Ref227034872 \h \* MERGEFORMAT Figure 8) sont extraits en grande quantité des podophylla. Podophyllum emodi de lHimalaya et Podophyllum peltatum dAmérique du Nord, qui contiennent respectivement 10 et 40% de podophyllotoxine dans leur écorce, sont utilisées depuis près de 1000 ans pour leurs propriétés médicinales et leurs usages variés : expectorant, antidote de venin de serpent ou encore poison mortel. NOTEREF _Ref226876676 \h 8 NOTEREF _Ref226876681 \h \* MERGEFORMAT 11 Parmi les différentes substances extraites des podophylla, la podophyllotoxine reste la plus active vis-à-vis des cellules cancéreuses. Il a été observé que les amérindiens lutilisaient depuis longtemps contre les tumeurs malignes de la peau. NOTEREF _Ref226889201 \h \* MERGEFORMAT 12
Elle fut isolée pour la première fois en 1881 par Podwyssotzki de la podophylline, extrait alcoolique de Podophylla.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 7 : La podophyllotoxine et certains de ses dérivés
Caractérisée par Hartwell et Schrecker en 1951, la diversité de ses activités biologiques a ouvert la voie aux études de relations structure-activité et à la recherche danalogues structuraux naturels et synthétiques. Bien que de nombreuses équipes de chimistes se penchent encore sur la synthèse totale de cette molécule, NOTEREF _Ref228861357 \h \* MERGEFORMAT 17, la voie la plus économique dobtention de la podophyllotoxine reste lextraction du milieu naturel.
I-2- La podophyllotoxine et ses dérivés biologiquement actifs
La structure de la podophyllotoxine a été élucidée par Hartwell et Schrecker en 1951. NOTEREF _Ref226877165 \h \* MERGEFORMAT 17 Afin daméliorer ses caractéristiques pharmacologiques, de nombreuses équipes se sont penchées sur des études de relations structure-activité, NOTEREF _Ref226876838 \h \* MERGEFORMAT 15 notamment celles de Brewer et Loike. Après avoir révélé lactivité biologique de la colchicine ( REF _Ref227034872 \h \* MERGEFORMAT Figure 8), NOTEREF _Ref226880585 \h \* MERGEFORMAT 9,, ils ont remarqué que la podophyllotoxine avait le même effet dinhibition vis-à-vis de la polymérisation de la tubuline. NOTEREF _Ref226876676 \h \* MERGEFORMAT 8 NOTEREF _Ref226876838 \h \* MERGEFORMAT 15, NOTEREF _Ref226876681 \h \* MERGEFORMAT 11, Cette protéine, qui forme des fuseaux mitotiques lors de la division cellulaire, est une cible biologique intéressante dans la recherche de nouveaux traitements contre le cancer.
Linhibition de sa polymérisation ou la stabilisation des fuseaux formés bloquent la mitose cellulaire et engendrent lapoptose des cellules. De nombreux traitements contre le cancer ciblent la polymérisation de la tubuline, soit en linhibant (comme la vinblastine ou la colchicine), soit en stabilisant les fuseaux mitotiques formés (comme le taxol) ( REF _Ref227034872 \h \* MERGEFORMAT Figure 8).,
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 8 : exemples dinhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
Lévaluation de linhibition de la polymérisation de la tubuline par les dérivés naturels de la podophyllotoxine a montré que ce composé et lun de ses dérivés, la déoxypodophyllotoxine, sont les plus actifs. Cette étude, qui implique également des dérivés synthétiques, a permis de montrer que ( REF _Ref233347547 \h \* MERGEFORMAT Figure 9 : podophyllotoxine): NOTEREF _Ref228252458 \h \* MERGEFORMAT 16, NOTEREF _Ref228252452 \h \* MERGEFORMAT 20
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 9 : podophyllotoxine
Laromatisation du cycle C engendre une perte dactivité
La configuration trans de la lactone est indispensable. Cette configuration, moins stable que la cis, lui confère une structure pseudoplanaire. Elle est facilement épimérisée en milieu alcoolique.
La partie aromatique (B) plane est nécessaire.
La présence des trois groupements oxygénés du cycle E augmente lactivité de la molécule. NOTEREF _Ref226876676 \h \* MERGEFORMAT 8
Larrangement pseudoaxial du cycle E, engendré par la gène stérique du carbonyle de la lactone, est indispensable à lactivité biologique.
La présence du groupement hydroxyle en position 7 nest pas indispensable à lactivité mais lépimérisation de ce centre la diminue.
Grâce à ces recherches, il a été possible de synthétiser de nouveaux analogues de la podophyllotoxine comme létoposide ou le téniposide ( REF _Ref227034949 \h \* MERGEFORMAT Figure 10). Ces deux dérivés glycosylés de la 4-déméthylépipodophyllotoxine présentent tous deux dexcellentes activités antitumorales.
Cependant, ces analogues ninhibent pas la polymérisation de la tubuline. NOTEREF _Ref226803937 \h \* MERGEFORMAT 5, NOTEREF _Ref226876676 \h \* MERGEFORMAT 8 NOTEREF _Ref234055934 \h 13, NOTEREF _Ref226876838 \h \* MERGEFORMAT 15, NOTEREF _Ref226890859 \h \* MERGEFORMAT 22, La cible biologique concernée par ces lignanes hémisynthétiques est la topoisomérase II., Cette enzyme modifie la double hélice et permet notamment à lADN double brin de se dérouler via une séquence coupure-ligation entretenue par lenzyme lors de phénomènes cellulaires tels que la ségrégation chromosomique et lassemblage du chromosome mitotique. Cest une cible intéressante puisque, sans ces étapes préparant à la mitose, la cellule ne peut se diviser et meurt.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 10 : dérivés hémisynthétiques actifs: étoposide et téniposide
Létoposide et le téniposide ( REF _Ref227034949 \h \* MERGEFORMAT Figure 10), aujourdhui utilisés dans le traitement de nombreux cancers (myélome, maladie de Hodgkin, cancer du poumon, du sein, de lsophage, de lovaire, du foie, du testicule, etc.
), inhibent lactivité de la topoisomérase II en stabilisant le complexe de coupure enzyme-ADN. Il y a formation dun complexe ternaire stable DROGUE-TOPO II-ADN, qui, en bloquant la religation de lADN par lenzyme après coupure, empêche la division cellulaire., Récemment, les équipes de Osheroff, Bender et Graves ont pu déterminer les liaisons mises en jeu dans la formation de ce complexe par étude RMN ( REF _Ref227035039 \h \* MERGEFORMAT Figure 11).
Les différentes expériences effectuées ont permis de montrer que :
le groupement glycosyle et la lactone ninterviennent pas dans la formation du complexe binaire enzyme-étoposide
la substitution des hydrogènes des cycles A, B et E diminue fortement la formation de ce complexe binaire.
la substitution de lhydrogène phénolique par un méthyle intervient peu dans les interactions drogue-enzyme mais diminue fortement l activité de coupure de l enzyme vis-à-vis de l ADN.
il est supposé que les interactions entre le cycle E et l enzyme s effectuent par « À stacking ».
le remplacement de la chaîne glycosylée ne diminue pas l action de la drogue mais modifie le mode de coupure de lADN.
Un schéma réunissant les différentes conclusions des études SAR (structure activity relationships) a été proposé par Osheroff et al. ( REF _Ref227035039 \h \* MERGEFORMAT Figure 11). NOTEREF _Ref226897177 \h \* MERGEFORMAT 34a Sur celui-ci, on identifie les différentes zones dinteractions étoposide-ADN et étoposide-topoisoimérase II qui forment le complexe ternaire. Les hydrogènes impliqués dans ces liaisons ont été identifiés par expériences RMN (en gras). Une étude concernant les interactions entre la lactone, la chaîne glycosylée et lADN au sein du complexe ternaire est en cours.
SHAPE \* MERGEFORMAT
Figure SEQ Figure \* ARABIC 11 : sites dinteractions étoposide/TOPOII et étoposide/ADN
Une possibilité de modification structurale de létoposide ou de la podophyllotoxine consiste à stabiliser le cycle D vis-à-vis dune éventuelle épimérisation, en remplaçant la lactone par une oxazolidinone. Le carbone 8 du squelette du cyclolignane est donc occupé par un azote. Le cycle benzénique B peut être aussi remplacé par un hétérocycle. Ces nouveaux squelettes sont classés dans la famille des hétérolignanes. NOTEREF _Ref226880585 \h \* MERGEFORMAT 9 En effet, la présence dhétéroatomes peut modifier les activités biologiques des composés. Ainsi, des dérivés tels que la 8-azapodophyllotoxine et lazaelliptitoxine ont été étudiés pour leurs activités antitumorales ( REF _Ref228862306 \h Figure 12).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 12 : hétérolignanes bioactifs
I-3- Lazaelliptitoxine : élaboration dun nouveau composé bioactif
Modélisation moléculaire
Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés inhibiteurs de la topoisomérase II, léquipe de Pommier et MacDonald a conçu par modélisation moléculaire une nouvelle structure, hybride entre létoposide et lellipticine, connues pour leurs propriétés inhibitrices de la topoisomérase II ( REF _Ref227035109 \h \* MERGEFORMAT Figure 13). NOTEREF _Ref226955128 \h \* MERGEFORMAT 6,
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 13 : structure hybride de lazaelliptitoxine
Cette molécule, appelée azaelliptitoxine ou azatoxine, NOTEREF _Ref226955128 \h \* MERGEFORMAT 6, ainsi que certains de ses analogues, NOTEREF _Ref226803937 \h \* MERGEFORMAT 5,, ont pu être synthétisés en laboratoire et testés in vitro. La structure tétracyclique de létoposide est conservée, ainsi que le groupement aromatique trisoxygéné en position pseudo-axiale, la configuration absolue du centre C-7 de létoposide (qui devient C-5 dans lazatoxine) et le cycle à 5 chaînons. Le remplacement de la lactone de létoposide par une oxazolidinone rend par ailleurs le cycle D plus stable vis-à-vis dune éventuelle épimérisation. Un noyau indolique provenant de la structure de lellipticine remplace les cycles A et B.
La numérotation initiale des lignanes a été abandonnée par léquipe de Pommier concernant lazaelliptitoxine. La numérotation de Pommier (basée sur la nomenclature IUPAC des noyaux 5,4,11,11a-tétrahydrooxazolo(3',4':l,6)pyrido-(3,4-b)indole) sera conservée dans la suite de ce manuscrit.
Observations et études SAR
Les différentes observations effectuées lors des études de relations structure-activité ont montré que lazatoxine était un inhibiteur de la topoisomérase II aussi puissant que létoposide, et quelle ne sintercale pas dans lADN. NOTEREF _Ref226955128 \h \* MERGEFORMAT 6 Il a été supposé que son noyau indolique était indispensable pour sintroduire dans le site actif de lenzyme et que le phénol stabilisait le complexe enzyme-drogue-ADN. Labsence de groupement glycosylé dans lazatoxine, (ainsi que dans lellipticine) montre que ce groupement na pas deffet significatif sur lactivité de la molécule vis-à-vis du complexe formé. Cependant, la configuration absolue en position benzylique est nécessairement la même que dans la partie aglycone de létoposide, le diastéréoisomère 5S de lazatoxine étant inactif.
La synthèse danalogues de lazaelliptitoxine, en particulier 11-oxygénés et 11 aminés, a permis didentifier les dérivés les plus intéressants. Les études effectuées sont résumées dans le REF _Ref227035166 \h \* MERGEFORMAT Tableau 1. NOTEREF _Ref226803937 \h \* MERGEFORMAT 5, NOTEREF _Ref226957885 \h \* MERGEFORMAT 37- NOTEREF _Ref226957889 \h \* MERGEFORMAT 39 Il apparait que la présence dun groupement aminé en position 11 de la molécule augmente son activité vis-à-vis de la topoisomérase II. De plus, certains analogues ont également été testés en tant quinhibiteurs de la polymérisation de tubuline.
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Molécules§R1R2R3R4£R5Activité* sur topo IIAzatoxineOMeOHOMeHH1EtoposideOMeOHOMeglycosylH0,84HOHOMeHH0,2HOHHHH0MéthylazatoxineOMeOMeOMeHH0OMeOHOMeOHH0,099-fluoroazatoxineOMeOHOMeH9-F1 (20 µM) 0,125 (200 µM)9-hydroxylazatoxineOMeOHOMeH9-OHn.c.11²-(hydroxyléthyléther)azatoxineOMeOHOMe-O(CH2)2OHH503UHP 3 éq.2100>50Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 2
Loxydation damines secondaires non symétriques conduit généralement à un mélange de régioisomères. Cependant, il se forme préférentiellement la nitrone conjuguée ( REF _Ref230087029 \h Tableau 3)51 ou la cétonitrone vis-à-vis de laldonitrone, qui sont les régioisomères les plus stables. NOTEREF _Ref227041297 \h \* MERGEFORMAT 46
entréeamineNitrone conjuguée et/ ou cétonitroneaNitrone non conjuguée et/ ou aldonitronea1
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EMBED ChemDraw.Document.6.0 82% EMBED ChemDraw.Document.6.0 0%2
EMBED ChemDraw.Document.6.0
EMBED ChemDraw.Document.6.0 70% EMBED ChemDraw.Document.6.0 0%3
EMBED ChemDraw.Document.6.0
EMBED ChemDraw.Document.6.0 65% EMBED ChemDraw.Document.6.0 0%4
EMBED ChemDraw.Document.6.0
EMBED ChemDraw.Document.6.0 60% EMBED ChemDraw.Document.6.0 10%ba : conditions opératoires : MTO, 2 éq. %, UHP 3 éq, MeOH, 0°C, 24h.
b : calculé par RMN 1H du produit brut.
Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 3
Ces transformations seffectuent également en conditions de transfert de phase. Dans ce cas, lutilisation dun acide aminé comme substrat de départ permet dorienter la formation de la double liaison régiosélectivement entre lazote et le carbone porteur de la fonction acide. Le substrat acide est décarboxylé pouvant conduire régiosélectivement à la nitrone qui serait obtenue de façon minoritaire dans les autres conditions doxydation damines. Ainsi, il est possible dinverser la régiosélectivité de la synthèse de la nitrone en utilisant un acide carboxylique ±-aminé comme produit de départ. Il est à noter que cette décarboxylation est évitée en protégeant l acide en ester. ( REF _Ref230088216 \h Schéma 7).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 7
Oxydation de N-hydroxylamines
Les N-hydroxylamines sont les intermédiaires non isolés des réactions doxydation damines en nitrones. Il est donc possible de les oxyder pour conduire à la formation des nitrones correspondantes. Les agents métalliques doxydation de N-hydroxylamines conduisant aux nitrones sont variés (cuivre, plomb, argent). Parmi les agents doxydation connus, le meilleur est loxyde de mercure (II) qui permet dobtenir des nitrones avec de très bons rendements (>95%) mais des régiosélectivités faibles dans le cas de nitrones acycliques ( REF _Ref231724628 \h Schéma 8, Tableau 4).
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RRRdt (%)Rdt (%)PhH3862PhEt4555(CH2)2OHMe4258Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 8, Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 4
Léquipe de Goti a montré que dans le cas de nitrones cycliques cette méthode était régiosélective ( REF _Ref231724731 \h Schéma 9). NOTEREF _Ref230149773 \h 50c
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 9
Loxyde de mercure utilisé est de plus en plus remplacé par le dioxyde de manganèse moins toxique. Cest une méthode régiosélective efficace pour la synthèse de nitrones cycliques et acycliques ( REF _Ref231725720 \h Schéma 10).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 10
La principale limitation de cette méthode est laccès aux N-hydroxylamines de départ.
Oxydation dimines
Loxydation dimines peut conduire à la formation de nitrones. Cependant, leur utilisation présente deux inconvénients majeurs : les imines nécessaires ne sont pas toujours stables et leur oxydation conduit à un mélange de nitrone et doxaziridine. Ainsi, certains agents doxydation énoncés précédemment (peroxyde dhydrogène, UHP),, ainsi que lacide m chloroperbenzoïque dans certains cas, conduisent principalement, voire complètement, aux oxaziridines.
En 1989, léquipe de Jørgensen a montré que le permanganate de potassium permet doxyder les N-t-butylimines en nitrones dans des conditions de transfert de phase. NOTEREF _Ref230088736 \h \* MERGEFORMAT 54 Les imines sont oxydées avec des faibles rendements et les nitrones sont obtenues conjointement avec lamide et parfois loxaziridine correspondants.
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RRRdt (%)Rdt (%)Rdt (%)Pht-Bu89110PhPh36150p-NO2C6H4-t-Bu81190p-OMeC6H4-t-Bu66153i-Prt-Bu76240t-BuPh1640Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 11, Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 5
En raison de ces limitations cette méthode nest pas la plus utilisée. Ainsi, la condensation de N-hydroxylamines sur les composés carbonylés a été largement développée.
Condensation de N-hydroxylamines et de composés carbonylés
Particulièrement utilisée pour la synthèse daldonitrones, cette méthode nécessite la présence dun desséchant dans le milieu tel que du sulfate de magnésium ou du tamis moléculaire 4Å ( REF _Ref227067441 \h \* MERGEFORMAT Schéma 12).
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 12
Cette méthode a été principalement utilisée pour préparer les N-benzylnitrones ( REF _Ref231787070 \h Schéma 13). En effet, la réaction de composés carbonylés avec la N-benzylhydroxylamine en présence de desséchant (principalement le sulfate de magnésium) conduit à la formation des nitrones correspondantes avec de très bons rendements.,
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 13
De plus, lutilisation de ces nitrones dans le cadre de synthèses multi-étapes est très développée car le groupement benzyle peut être éliminé ultérieurement par hydrogénolyse pour conduire à des composés aminés fonctionnalisés.
En ce qui concerne les cétones, la réaction est plus lente et nécessite lactivation du carbonyle par un acide de Lewis comme le chlorure de zinc qui est le plus performant.
En 2008, Goti et al. ont reporté la synthèse monotope de nitrone par catalyse au MTO en présence dUHP. Deux mécanismes possibles ont été proposés par les auteurs ( REF _Ref227126426 \h \* MERGEFORMAT Schéma 14). En effet, limine, produit daddition de lamine sur le composé carbonylé peut se former en premier lieu puis être oxydée en nitrone. Lamine peut aussi commencer par soxyder, conduisant à la formation dune hydroxylamine. Laddition de cette N hydroxylamine sur le composé carbonylé va conduire à la formation de la nitrone correspondante.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 14
Notons que cette méthode de synthèse nest rapportée quavec des aldéhydes aromatiques.
Alkylation doximes
Lalkylation doximes a été étudiée afin de conduire à la formation sélective des nitrones correspondantes. La formation de nitrone ne peut seffectuer quà partir dune oxime de configuration particulière, selon que lalkylation se fasse en mode intermoléculaire ou intramoléculaire.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 15
Dans les conditions intermoléculaires (lalkylant est indépendant de loxime), une aldoxime Z conduira majoritairement à une nitrone, alors que lisomère E conduira à léther doxime ( REF _Ref227068260 \h \* MERGEFORMAT Schéma 16).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 16
Ceci sexplique par la disponibilité et lencombrement stérique des doublets des hétéroatomes qui vont réagir avec lagent alkylant. Or, dans les aldoximes Z, les doublets libres de loxygène sont encombrés et le doublet de lazote est le plus disponible, conduisant alors formation majoritaire des nitrones. Dans le cas dune oxime E, cest le doublet de lazote qui est encombré et ceux de loxygène qui sont les plus disponibles pour former majoritairement les éthers doximes.
Lapplication de cette méthode dans le cadre de la synthèse de cétonitrones cycliques à six chaînons a mis en évidence cette compétition en version intramoléculaire. La formation de la nitrone dérivée du fructose a été envisagée par déprotection dun éther doxime silylé. Lazote de loxime résultante est alors engagé dans la substitution nucléophile intramoléculaire dun mésylate en bout de chaine. Racine et al. ont obtenu ainsi la nitrone issue de la N-alkylation de loxime E, contaminée par loxime Z. Cet oxime provient de la déprotection de léther doxime Z qui ne sest pas alkylé.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 17
II-3- Réactivité
La nature dipolarophile des nitrones permet de les utiliser dans des cycloadditions 1,3-dipolaires. Cependant, les nitrones énolisables ont aussi la capacité de se dimériser ( REF _Ref227130269 \h Schéma 18), ce qui a été observé depuis longtemps. NOTEREF _Ref227035595 \h \* MERGEFORMAT 43,
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 18
Récemment, les nitrones ont été utilisées comme partenaires nucléophiles via un phénomène dUmpolung, mettant en jeu SmI2.
Le caractère électrophile des nitrones en fait aussi de bons partenaires dans le cadre daddition de nucléophiles. Les additions nucléophiles sur les doubles liaisons C=N sont très utilisées pour la synthèse de composés aminés. Ces réactions dadditions nucléophiles permettent un accès faciles aux N-hydroxylamines fonctionnalisées.
Cycloadditions 1,3-dipolaires
Généralités
Les réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires des nitrones ont été largement décrites. Les nitrones sont le plus souvent mises en réaction avec des alcènes et conduisent à la formation disoxazolines substituées. Ces substrats sont dun grand intérêt car la coupure de la liaison N-O par hydrogénolyse (en présence de Nickel de Raney par exemple) conduit à la formation de ²-aminoalcools. De plus, les isoxazolidines formées comportent trois centres stéréogènes contigüs en positions 3, 4 et 5 dont la configuration peut être contrôlée.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 19
La régiosélectivité de la réaction est due à l addition de l atome d oxygène sur le carbone le plus substitué.
La stéréochimie relative des centres stéréogènes créés par cette réaction [4À+2À] est gouvernée par les facteurs orbitalaires des composés de départ que nous ne développerons pas dans ce manuscrit. Lutilisation dun acide de Lewis permet dabaisser le niveau énergétique des orbitales de la nitrone, et donc daugmenter la réactivité du système.
La relation cis/trans entre les centres 4 et 5 est gouvernée par la stéréochimie de lalcène de départ. Un alcène Z conduit à une relation cis, alors que lalcène E conduit à une relation trans ( REF _Ref227133656 \h \* MERGEFORMAT Schéma 19).
La relation cis/trans entre les centres 3 et 4 est gouvernée par lapproche orbitalaire et la stabilisation des orbitales par une interaction À secondaire (stabilisation = approche endo; pas de stabilisation = approche exo) ( REF _Ref227136763 \h \* MERGEFORMAT Figure 16). Le formalisme endo-exo utilisé pour les réactions de Diels-Alder est le même que pour ces additions 1,3 dipolaires. NOTEREF _Ref227134714 \h \* MERGEFORMAT 67 Dans le cas des aldonitrones, lapproche endo (stabilisation par les orbitales libres de lazote) conduit à une relation trans entre les centres 3 et 4 alors que lapproche exo conduit à la relation cis.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 16 : Approches endo et exo lors des additions 1,3-dipolaires
Des versions asymétriques de ces réactions ont été effectuées. NOTEREF _Ref233954786 \h \* MERGEFORMAT 67 La discrimination faciale nécessaire est induite par la présence dun groupement chiral porté par la nitrone (soit sur sa chaîne latérale, soit par une copule portée par latome dazote), par lalcène ou bien par la présence dun acide de Lewis chiral dans le milieu réactionnel.
Nitrones chirales
Une nitrone peut porter la chiralité soit sur le groupement lié à lazote (copule chirale), soit sur celui lié au carbone électrophile. Dans le cas de la chiralité portée par latome dazote, le groupement le plus utilisé est de type 1-aryléthyle, le plus simple étant le 1-phényléthyle ( REF _Ref227138366 \h \* MERGEFORMAT Schéma 20). En effet, le centre stéréogène est proche de lazote et cet inducteur peut facilement être éliminé par hydrogénolyse.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 20
Léquipe de Vasella et coll. a développé des copules chirales dérivées de sucres par réaction des oximes correspondantes avec les composés carbonylés. Lauxiliaire chiral peut être éliminé par hydrolyse acide après cycloaddition ( REF _Ref227722264 \h Schéma 21).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 21
La présence du centre stéréogène à proximité du carbone électrophile de la nitrone permet de conduire aux isoxazolidines avec de bonnes stéréosélectivités. Léquipe de Saito a développé une nitrone dérivée de lacide tartrique qui, après réaction avec le crotonate de méthyle a conduit à la formation des isoxazolidines correspondantes dans un rapport endo/exo de 10 :1 et un excès diastéréoisomérique de 95% ( REF _Ref227144913 \h \* MERGEFORMAT Schéma 22).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 22
Chiralité du dipolarophile
Il est possible aussi dorienter la réaction en impliquant un dipolarophile chiral dans la réaction. Si le centre en ± de la double liaison est stéréogène, les excès observés sont très bons. Les types d alcènes généralement utilisés sont classés en trois groupes : les alcools allyliques, les amines allyliques (dérivées d aminoacides ²,³-insaturés), et les sulfoxydes ou oxydes de phosphines vinyliques.
L équipe de Chmielewski a montré que l approche des C-méthylnitrones sur les lactones ±,²-insaturées chirales à 6 chaînons était endo spécifique et diastéréosélective ( REF _Ref227722300 \h \* MERGEFORMAT Schéma 23).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 23
Chiralité portée par un acide de Lewis
Les réactions 1,3-dipolaires catalysées par les acides de Lewis chiraux ont été étudiées dans le cadre de la synthèse disoxazolidines énantiopures.
Les premiers essais dune réaction énantiosélective catalysée par un acide de Lewis chiral ont été inspirés des réactions de Diels-Alder. Les oxazaborolidines, connues pour induire une forte discrimination faciale dans ces réactions, furent utilisées dans des cycloadditions 1,3-dipolaires. Les isoxazolidines sont obtenues après 5 à 24h de réaction. La réaction est alors complète et un seul diastéréoisomère est obtenu ( REF _Ref227149410 \h \* MERGEFORMAT Schéma 24).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 24
Les versions catalytiques asymétriques des cycloadditions 1,3-dipolaires sont actuellement très étudiées. En 2008, léquipe de Yamamoto a décrit la première cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrone catalysée par un phosphorimide chiral ( REF _Ref227722332 \h Schéma 25).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 25
Additions électrophiles
Les additions de nitrones nucléophiles sur des dérivés carbonylés nécessitent une inversion de la polarité du centre initialement électrophile de la nitrone ( REF _Ref227152403 \h \* MERGEFORMAT Schéma 26). Cet Umpolung se fait par coordination du diiodure de samarium très oxophile.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 26
Lutilisation de nitrones chirales a conduit notamment à la synthèse de la Hyacynthacine A2, ainsi qu à une large gamme de ³-aminoacides ( REF _Ref231794644 \h Schéma 27).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 27
Additions nucléophiles
La réaction daddition nucléophile sur la double liaison C=N représente actuellement une excellente méthode daccès aux composés azotés. Parmi les composés comportant cette fonction, les nitrones sont parmi les plus utilisées en raison de leur caractère électrophile plus marqué. De nombreuses additions nucléophiles dorganométalliques ont ainsi été réalisées. Ces réactions donnent accès à des N-hydroxylamines souvent hautement fonctionnalisées qui peuvent être ensuite transformées en composés bioactifs comme des antibiotiques, des alcaloïdes, ou encore des iminosucres.,
Actuellement, les développements principaux permettent dobtenir des N hydroxylamines avec de bonnes sélectivités grâce à lutilisation de nitrones chirales. Comme précédemment, cette chiralité peut être portée par une copule sur l azote ou encore sur la position en ± du carbone électrophile.
Nitrones ±-chirales
Lors de l addition de réactifs organométalliques sur des nitrones ± chirales ± oxygénées, la diastéréoséléctivité de la réaction peut être contrôlée par le choix de lagent complexant utilisé.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 28
En labsence dacide de Lewis, le produit syn est majoritaire. Si le bromure de zinc, le triflate de triméthylsilyle ou le bromure de magnésium sont utilisés, la proportion dadduit syn est augmentée. Les diastéréosélectivités observées sont de lordre de 90%. Le chlorure de diéthylaluminium, léthérate de trifluorure de bore ou le chlorure de titane (III) inversent totalement cette sélectivité et permettent majoritairement laccès aux composés anti avec des diastéréosélectivités de lordre de 80%.
Une étude RMN sur les complexes nitrones/acides de Lewis a rationnalisé les modèles envisagés. En effet, il apparait que le zinc chélate loxygène en C2 alors que laluminium chélate celui en C3 ( REF _Ref228157359 \h Schéma 28).
Dans le cas de nitrones ±-chirales-±-aminées, la diastéréosélectivité ne dépend plus de l acide de Lewis utilisé mais de la protection du groupement amine.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 29
En effet, comme le montre le REF _Ref231799437 \h Schéma 29, une amine doublement protégée comme dans le cas de la nitrone issue de laldéhyde de Garner, va conduire aux adduits syn majoritairement. NOTEREF _Ref238463224 \h \* MERGEFORMAT Erreur ! Signet non défini. Une amine mono-protégée, conservant ainsi un caractère nucléophile et basique non négligeable, va conduire majoritairement aux adduits anti. Lhypothèse communément admise est celle qui engage le carbonyle du groupement carbamate dans une chélation avec le métal.
Chiralité portée par l azote
La présence d un hétéroatome sur une copule chirale portée par l azote engendre une ² chélation du magnésium. La conformation demi-chaise est figée et le magnésien attaque du côté le moins encombré.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 30
Lindole
Dans ce chapitre, nous présenterons succinctement le noyau indolique et sa réactivité. Les méthodes de synthèse du noyau indolique, qui sont bien connues, seront peu développées. Cependant, nous pourrons nous reporter aux références indiquées pour de plus amples détails. La formation des motifs 2- ou 3-indolylméthanamines par addition nucléophile dindole sur des composés à double liaison C=N sera développée dans les introductions bibliographiques des chapitres II et IV.
III-1- Généralités
L'indole est un HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Compos%C3%A9_organique" \o "Composé organique" composé organique hétéroaromatique. Le nom indole est dérivé de l' HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Indigo" \o "Indigo" indigo, un pigment bleu dont la molécule contient deux groupements indolin-3-ones liés en position 2 ( REF _Ref227559335 \h Figure 17). Sa structure a été élucidée par Bayer en 1869. Il peut être décrit formellement comme étant formé d'un HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Benz%C3%A8ne" \o "Benzène" cycle benzénique et d'un HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Pyrrole" \o "Pyrrole" cycle pyrrole fusionnés. La nomenclature proposée par Bayer puis utilisée par Fisher, met en évidence cette structure cyclique fusionnée en le nommant le benzo[b]pyrrole. Cette nomenclature, maintenant obsolète, a été remplacée par celle acceptée par lIUPAC ( REF _Ref227559335 \h \* MERGEFORMAT Figure 17) communément utilisée pour la dénomination des nombreux composés construits autour de son squelette.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 17 : Lindole
Lindole et ses dérivés sont présents dans de nombreuses plantes. Il est admis que les grandes quantités dindoles extraites au début du XXème siècle provenaient de la dégradation de molécules plus complexes. Ainsi, de nombreuses plantes, comme les jasmins, ou certains agrumes (citrons et oranges), sont connues pour contenir de grandes quantités de composés indoliques. Il se retrouve aussi dans les mécanismes de putréfactions biologiques, en raison de la forte présence de L-tryptophane dans les organismes ( REF _Ref227559335 \h Figure 17).
De nombreuses structures de produits naturels et/ou biologiquement actifs contiennent un motif indolique ( REF _Ref230503255 \h Figure 18).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 18 : Exemples de composés indoliques simples biologiquement actifs
De nombreuses plantes comportant des molécules indoliques fonctionnalisées sont utilisées dans les rites chamaniques depuis des milliers dannées pour leurs propriétés hallucinatoires. Les composés indoliques substitués constituent les blocs de base des alcaloïdes de type HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Tryptamine" \o "Tryptamine" tryptamine, comme la HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/S%C3%A9rotonine" \o "Sérotonine" sérotonine (un HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Neurotransmetteur" \o "Neurotransmetteur" neurotransmetteur), la HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9latonine" \o "Mélatonine" mélatonine, les tryptamines hallucinogènes, la HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/5-MeO-DMT" \o "5-MeO-DMT" 5-MeO-DMT (5-méthoxydiméthyltryptamine) ou encore le HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/LSD" \o "LSD" LSD-25. Parmi les autres composés dérivés de l'indole, on peut citer l' HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Auxine" \o "Auxine" auxine (une HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Hormone" \o "Hormone" hormone végétale) ou l indométhacine commercialisée par Merck comme anti-inflammatoire.
L indole possède un système À à 10 électrons. Le doublet électronique porté par l' HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Atome" \o "Atome" atome d' HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Azote" \o "Azote" azote participe à laromaticité du bicycle ( REF _Ref227566679 \h Schéma 31).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 31
Contrairement aux HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/Amine_%28chimie%29" \o "Amine (chimie)" amines classiques, l'indole est une base faible puisque le caractère aromatique est perdu en cas de HYPERLINK "http://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9action_chimique" \o "Réaction chimique" réaction chimique mettant en jeu ce doublet.,
Lindole a un caractère nucléophile marqué. La position la plus réactive vis-à-vis des électrophiles est la position 3, car cest celle qui possède la densité électronique la plus importante. Si on considère lindole comme une énamine benzylique, cest la position ² par rapport à l azote qui devrait être la plus nucléophile. Cette position est effectivement la position 3 de l indole. NOTEREF _Ref227572117 \h \* MERGEFORMAT 91
III-2- Synthèses
De nombreuses synthèses des noyaux indoliques sont utilisées pour obtenir des dérivés substitués dans les diverses positions. Dans cette partie seront abordées les synthèses générales. Leurs principales variantes sont décrites dans les références correspondantes.
Par réarrangement sigmatropique : les réactions de Fischer et Julia
La synthèse de Fischer
La synthèse de Fischer, première synthèse dindole connue, met en jeu un réarrangement de type diaza-Cope ( REF _Ref227578793 \h Schéma 32). Cette synthèse permet dobtenir les dérivés indoliques 2,3-disubstitués. Cette réaction se fait en milieu acide (acide organique ou acide de Lewis) et nécessite un chauffage lorsque les substrats de départ sont désactivés, notamment lorsque le cycle benzénique porte des groupements électro-donneurs.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 32
Lorsque la cétone de départ est dissymétrique, la phénylhydrazone E et lènehydrazine correspondante se forment plus facilement et conduisent alors à un mélange disomères. Cette réaction présente de nombreuses variantes et est encore très utilisée aujourdhui pour la formation de squelettes indoliques lors de synthèses totales.
La synthèse de Julia
La synthèse de Julia met en jeu un réarrangement [3,3]-sigmatropique de sulfinamides avec extrusion du groupement sulfonyle.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 33
Cette synthèse donne accès aux indoles 5- et 7-méthoxylés, 5- et 7-chlorés, 5-bromés, 3 butylés, 2- et 5-méthylés, ainsi que dautres indoles fonctionnalisés.
La synthèse de Bartholi
Cette synthèse présente linterêt de conduire à des noyaux indoliques substitués à la fois sur les cycles benzènique et pyrrole ( REF _Ref243211177 \h Schéma 34). Elle envisage laddition dun réactif de Grigard vinylique sur un nitroaromatique.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 34
Par cyclisation réductrice : la synthèse de Reissert
La méthode de Reissert permet laccès aux indoles 2-carbonylés. Cette réaction consiste en la déprotonation en milieu basique de lo-nitrotoluène. Ce substrat va ensuite attaquer une molécule doxalate déthyle. Des conditions dhydrogénation sur palladium sur charbon en milieu acide permettent ensuite de réduire le groupement nitro en amine et de cycliser en indole ( REF _Ref227579628 \h Schéma 35).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 35
La variante de Leimgruber-Batcho qui permet dobtenir les 7-carbonylindoles est très utilisée en synthèse totale., Parmi les différentes modifications apportées à la synthèse de Reissert, NOTEREF _Ref227634616 \h \* MERGEFORMAT 104 une version mettant en jeu l ouverture d un furane a permis à l équipe de Butin et al. d obtenir des indoles 2-(³-carbonylés).
Par cyclisation nucléophile : les synthèses de Madelung et Nenitzescu
La synthèse de Madelung
Cette synthèse permet daccéder au noyau indolique par cyclisation intramoléculaire do-alkylanilides ( REF _Ref227659485 \h Schéma 36).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 36
La synthèse de Madelung, telle quelle fut publiée par son auteur, nécessite des températures très élevées (200-400°C). Pour pallier cette contrainte, la variante de Houlihan utilise du n-BuLi ou du LDA. La lithiation de lo-alkylanilide conduit à la formation de lindole à température ambiante en quelques heures. Elle est très utilisée en synthèse totale. Cette variante permet lobtention dindoles 5-halogénés, 5-méthoxylés, des benzoindoles (en utilisant un anilide du naphthalène comme substrat de départ), ou bien encore les 7-azaindoles.
La synthèse de Nenitzescu
Peu utilisée, elle connait un regain dintérêt depuis quelques années et a permis la formation du noyau indolique de lintermédiaire clé lors de la synthèse totale de lantitumoral EO-9 ( REF _Ref231897954 \h Figure 19).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 19 : composé antitumoral EO-9
Elle met en jeu une paraquinone et une énamine, qui permettent laccès aux 5 hydroxyindoles via la formation dune énamine intermédiaire. Le mécanisme probable de cette réaction est détaillé dans le REF _Ref227642383 \h Schéma 37.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 37
Par cyclisation électrophile : la réaction de Bischler
La réaction de Bischler
Cette réaction mettant en jeu l aniline et des cétones ±-halogénées permet d obtenir les indoles 2,3-disubstitués. La présence de produits secondaires résulte principalement de la formation d imines ±-chlorées dans la première phase de la réaction. Lutilisation dacétals de cétone combinée avec la N-acylation de laniline de départ permettent de diminuer la proportion de produits secondaires ( REF _Ref227659405 \h Schéma 38). NOTEREF _Ref227572117 \h \* MERGEFORMAT 91
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 38
Moody et Swann on rapporté une version modifiée de la synthèse de Bischler par catalyse au rhodium.
Par cyclisation radicalaire: la réaction de Murphy
Murphy et al. ont mis au point une cyclisation radicalaire élégante dans le cadre de la synthèse de dérivés de laspidospermine ( REF _Ref227659348 \h Schéma 39).,
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 39
Par cyclisation catalysée par les métaux : les réactions de Hegedus-Mori-Heck et Larock
De nombreuses synthèses dindoles se font aujourdhui via la catalyse organométallique. Présentées ici, les synthèses de Hegedus-Mori-Heck et Larock utilisent des catalyseurs à base de palladium. Dautres réactions peuvent se faire avec une activation au rhodium, comme celle de Watanabe. De nombreux autres métaux peuvent être utilisés pour la synthèse dindoles : cuivre, titane, zirconium, ruthénium, chrome, molybdène. NOTEREF _Ref227661018 \h \* MERGEFORMAT 94
Les réactions intramoléculaires de Hegedus-Mori-Heck
Lapplication des conditions de Heck-intramoléculaire à des substrats de types allylanilines peut conduire à la formation de noyaux indoliques. Lutilisation do-allylanilines en présence de Palladium (II) (voie A, REF _Ref227650874 \h Schéma 40) conduit à la formation du 2-méthylindole. Lapplication de ces conditions aux N-allyl-o-haloanilines en présence de Pd(0) (voie B, REF _Ref227650874 \h Schéma 40) permet laccès aux indoles 3-substitués. Heck a adapté ces conditions à la formation doxyindoles, en présence de Pd(0) (voie C, REF _Ref227650874 \h Schéma 40). Ces conditions sont compatibles avec des substrats complexes elles sont souvent utilisées en synthèse totales.,
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 40
La réaction intermoléculaire de Larock
La réaction de Larock est une réaction palladocatalysée entre une 2-iodoaniline et un alcyne ( REF _Ref227659327 \h Schéma 41).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 41
Les alcynes dissymétriques conduisent à la formation dun seul régioisomère. Le groupement le plus encombrant sera toujours celui le plus proche de lazote, comme dans le cas de la synthèse de Fisher. Bota et al. ont développé une version asymétrique de cette réaction en utilisant des alcools propargyliques secondaires énantiomériquement purs. Les excès énantiomériques sont supérieurs à 96%., Cette méthode convient aussi pour la synthèse dazaindoles grâce à lutilisation de iodoaminopyridines.
Par cycloadditions : réaction de Diels-Alder
Padwa et coll. ont pu synthétiser par cycloadditions [4+2] de Diels-Alder loxoassoanine ( REF _Ref227662523 \h Schéma 42).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 42
Outre la réaction de Diels-Alder développée ici, lindole peut être formé via des cycloadditions 1,3-dipolaires mettant en jeu des nitrones et des allènes.
III-3- Réactivité
La réaction impliquant lindole la plus décrite est laddition nucléophile. La position 3, qui est la position la plus nucléophile, sera la plus réactive lors de ces réactions. Au vu des nombreux électrophiles existants, il serait fastidieux de décrire toutes les réactions de substitution nucléophiles en position 3 de lindole.
Il est admis que lorsque la position 3 est substituée, cest la position 2 qui devient réactive vis-à-vis des nucléophiles. Dans le cas contraire, il est nécessaire de discriminer la position 3 en faveur de la position 2 par lutilisation dun groupement ortho-directeur sur lazote.
Lindole peut aussi être oxydé, réduit, être réactif dans des réactions de Diels-Alder, lors de cycloadditions photochimiques, cependant ces réactions ne seront pas abordées dans ce manuscrit.
Réaction vis-à-vis des électrophiles
Protonation
Lindole est une base faible dont le pKa avoisine celui du pyrrole (-3,5). Sa protonation engendre la formation dun cation 3H-indolium, détectable en UV et RMN.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 43
Le cation 1H-indolium se forme dans un premier temps mais se réarrange rapidement en cation 3H-indolium, plus stable. Les positions protonées ont été confirmées par des expériences de deutériation. Cette deutériation fournit le 1,3-dideutérioindole qui effectue un échange ND-NH dans leau pour donner le 3-deutéroindole. NOTEREF _Ref227572117 \h \* MERGEFORMAT 91
La protonation de lindole conduit généralement à la formation dun 2,3-bisindole (aussi appelé dimère indoline) via laddition nucléophile dun indole sur lindolium ( REF _Ref227728167 \h Schéma 44). Si les indoles concernés sont des 3-halogénoindoles, le système va évoluer jusquà la réaromatisation complète par élimination.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 44
Nitration
La nitration de lindole dans lacide nitrique dilué conduit au 3-nitroindole. Si le cation indolium se forme avant lajout de réactif de nitration, cest la position 5 qui sera nitrée. Le mélange H2SO4/HNO3 conduit à des mélanges complexes de dimères ( REF _Ref227729140 \h Schéma 45).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 45
Noland et al. ont largement étudié la nitration des dérivés indoliques. Ils ont montré que la nitration de lindole-3-carboxaldéhyde, des dérivés 2-méthyl et 1,2-diméthylindoles par lacide nitrique est orientée en position 5 de lhétérocycle.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 46
Si lagent de nitration est le benzoate de nitronium, la nitration se fera en position 3. La polynitration de dérivés indoliques seffectue en position 3, 6 et 4 principalement ( REF _Ref227729749 \h Schéma 46).
Sulfonation
Le complexe pyridine-acide sulfonique conduit aux dérivés 3-sulfonylés ( REF _Ref227730235 \h Schéma 47).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 47
Récemment, Katritzky et al. ont mis au point une réaction de sulfonation de composés aromatiques et hétéroaromatiques dans laquelle lindole est le plus réactif. La sulfonation se fait en position 3 et aboutit à la formation de lacide 3-indolylsulfonique ( REF _Ref227742192 \h Schéma 48).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 48
Halogénation
La synthèse des 2-, 3-halogénoindoles, et 2,3-dihalogénoindoles a été très étudiée car ils sont des précurseurs de choix dans la synthèse de composés indoliques 2-, 3-substitués et 2,3 disubstitués, qui peuvent présenter des activités biologiques intéressantes.
Les halogénoindoles peuvent être préparés directement par réaction des halogénures correspondants sur les noyaux indoliques. Ce domaine étant très vaste, nous avons choisi de décrire les halogénations en positions 2 et 3 de lindole.
Dune manière générale, lhalogénation des indoles conduit aux 3-halogénoindoles avec formation en moindre quantité des dérivés 2-halogénés. Ils sont instables si lazote ne porte pas de groupement électroattracteur.
De part le caractère nucléophile de lindole, les halogénations se font par réaction de lindole vis-à-vis de dérivés dhalogènes électrophiles.
Halogénation en position 3
Les 3-chloroindoles sont facilement préparés par action du N-chlorosuccinimide sur les indoles fonctionnalisés ou non.
Un exemple récent dans la littérature met en évidence lutilité de la chloration en position 3 de lindole dans le cadre de lélaboration de chimiothèques de molécules bioactives. En 2008, Wang et al. ont utilisé cette méthode de chloration afin de préparer un composé à visée anti-HIV.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 49
Les composés 3-chlorés peuvent être aussi utilisés pour faire réagir des nucléophiles sur la position 2 de lindole. Ainsi, Danishefsky et al. ont mis au point en 1999 une addition nucléophile en position 2 dun intermédiaire 3-chloré du tryptophane pour conduire aux 2 prénylindoles, précédemment décrits par Wenkert et al. ( REF _Ref232252393 \h Schéma 50).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 50
Lintermédiaire 3-chloré est obtenu par addition du dérivé indolique sur lhypochlorite de n butyle. Le cycle à cinq chaînons agit en tant que nucléophile vis-à-vis du réactif de chloration. La fonction imine résultante est attaquée sur son centre électrophile qui correspond à la position 2 de lindole. Laromaticité est retrouvée par élimination dHCl piégé par la triéthylamine. Cette réactivité des indoles 3-halogénés est rapportée ponctuellement dans la littérature. Nous en verrons un autre exemple dans le paragraphe consacré à la réactivité des indoles vis-à-vis des nucléophiles.
Williams et al. ont utilisé la méthode de Danishefsky, toujours en faisant réagir le prényl-9-borabicyclononane en tant que nucléophile de la réaction, dans le cadre de létude des synthèses totales des stéphacidines A, NOTEREF _Ref232251335 \h \* MERGEFORMAT 135a molécules naturelles dorigine marine, et des malbranchéamides, inhibiteurs de phosphodiestérases ( REF _Ref232252277 \h Schéma 51).b Ces deux applications permettent de développer la méthode vis-à-vis dindoles non substitués et dindoles 5-, 6 halogénés et 5,6-dihalogénés.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 51
Le 3-bromoindole peut être obtenu par bromation directe du N-sulfonylindole par le N bromosuccinimide ou le dibrome. Gribble et coll. ont utilisé cette méthode dans le cadre de la synthèse de lhobartine et de laristotéline ( REF _Ref232253438 \h Schéma 52).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 52
Dans le cas de la bromation via la formation dun lithioindole en présence de NBS, il est nécessaire de protéger lindole par un groupement qui norientera pas la lithiation en position 2. Le groupement phénylsulfonyle fait partie des groupements qui orientent la lithiation en position 2. La lithiation en position 3 dun indole N-protégé peut seffectuer régiosélectivement en utilisant le groupement protecteur t-butyldiméthylsilyle. Lencombrement stérique engendré par ce groupement empêche tout réarrangement vers la position 2.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 53
Léquipe de Gribble a développé une méthode de synthèse des 3-iodoindoles dans le but de synthétiser le lithien correspondant. Pour cela, le groupement phénylsulfonyle protège lazote et stabilise le produit halogéné. Gribble et coll. ont utilisé cette méthode pour la synthèse dun dérivé de lellipticine.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 54
Halogénation en position 2
Lhalogénation de la position 2 implique la formation de 2-lithioindoles, par la lithiation dun indole N-protégé par un groupement ortho-directeur. Parmi eux, le carboxylate, obtenu par addition nucléophile du N-lithioindole sur une molécule de CO2 a permis laccès aux 2 halogénoindoles avec de très bons rendements.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 55
Alkylation
Les alkylations dindoles peuvent se faire avec une large gamme délectrophiles comme les accepteurs de Michaël, les composés à double liaison C=C ou C=N, les époxydes, les halogénures dalkyles. Il existe deux types dalkylation, en milieu acide de type Friedel-Crafts, ou en milieu basique mettant en jeu les dérivés organométalliques de lindole.
Réactions de Friedel-Crafts
Les indoles sont réactifs en tant que nucléophiles dans les conditions dalkylation de Friedel-Crafts. De nombreux exemples de lutilisation de cette réaction et de son développement peuvent être cités. Récemment, Goverdhan et al. lont appliquée pour la synthèse dun antiasthmatique ( REF _Ref234059186 \h Schéma 56).
Cette réaction très utilisée pour la création de liaisons C-C est de plus en plus étudiée vis-à-vis des indoles dans ses versions asymétriques.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 56
Cette réaction très utilisée pour la création de liaisons C-C est de plus en plus étudiée vis-à-vis des indoles dans ses versions asymétriques.
Catalyseurs métalliques :
De nouveaux catalyseurs ont été développés pour améliorer la stéréosélectivité de cette réaction, notamment des catalyseurs au cuivre, mettant en jeu des ligands de type bisoxazolines chirales. Dautres complexes de titane avec un ligand dérivé du binol, ou le scandium chélaté par des bis(oxazolinyl)pyridines permettent dobtenir de bon excès énantiomériques. Lexemple ( REF _Ref228009148 \h \* MERGEFORMAT Schéma 57) compare certains de ces différents catalyseurs métalliques dans une alkylation énantiosélective de type Michaël.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 57
Organocatalyseurs :
Certaines molécules organiques peuvent aussi catalyser cette réaction. Wang et al. ont développé un organocatalyseur permettant deffectuer des alkylations de Friedel-Crafts en version asymétrique vis-à-vis des imines.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 58
Les auteurs supposent que lactivité de ce catalyseur réside dans la formation de liaisons hydrogène fortes entretenues à la fois avec le nucléophile et lélectrophile. Lamine résultante est obtenue avec des rendements et des excès énantiomériques excellents.
Akiyama et al. ont pu mettre au point un organocatalyseur de type acide phosphorique chiral très performant pour laddition nucléophile aux nitroalcènes ( REF _Ref231972999 \h Schéma 59).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 59
Copules chirales :
Chen et al ont utilisé des amines primaires chirales pour l alkylation d indoles en présence de cétones ±,²-insaturées. La cétone réagit avec l amine primaire pour conduire à une imine. Cette copule chirale oriente la réaction. La fonction carbonyle est libérée par le traitement aqueux de la réaction. Le REF _Ref228001991 \h Schéma 60 présente trois réactions effectuées dans des conditions optimisées.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 60
Alkylations via les dérivés organométalliques de lindole
Beaucoup des dérivés alkylés des noyaux indoliques sont préparés à partir des dérivés organométalliques de lindole. Ils permettent en particulier lalkylation en positions 2 et 3 en milieu basique.
Métallation en position 1 et/ou 3
Lalkylation de la position 3 via lutilisation dun composé organométallique de lindole ne peut seffectuer que dans le cas dindoles non protégés. En effet, la formation de lespèce métallée ne peut se faire quaprès déprotonation de la position 1 par une base forte.
La déprotonation de lindole conduit à un dérivé N-métallé qui réagira vis-à-vis des électrophiles avec une réactivité comparable à celle dun anion allylique ( REF _Ref228070285 \h \* MERGEFORMAT Schéma 61).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 61
Lanion résultant sera réactif en position 1 ou en position 3 selon la nature du cation métallique, et selon la nature du solvant ( REF _Ref235949966 \h Schéma 62, REF _Ref228162445 \h \* MERGEFORMAT Tableau 6).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 62
contre-ionTHFEt2Otoluène% A% B% A% B% A% BK298--1387Na128835656040Li44568515919MgBr1000--1000Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 6
Les électrophiles courants tels que les halogénures dallyle, les isocyanates et isothiocyanates, les sels de pyridinium, les nitrones, ou encore les carbonyles NOTEREF _Ref227572117 \h \* MERGEFORMAT 91 ont été utilisés comme partenaires des dérivés organométalliques de lindole.
Métallation en position 2
La déprotonation régiosélective de la position 2 lorsque la position 3 nest pas substituée nécessite la présence de groupements ortho-directeurs sur lazote de lhétérocycle. La déprotonation par le n-Buli ou le LDA à une température contrôlée ( 78°C ( 5°C) permet la formation de 2-lithioindoles versus 3-lithioindoles ( REF _Ref228074834 \h Schéma 63). NOTEREF _Ref229284446 \h \* MERGEFORMAT 138
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 63
Ces groupements sont de structures variées ( REF _Ref229192736 \h Figure 20) et peuvent être électroattracteurs ou électrodonneurs. Le plus utilisé est le groupement phénylsulfonyle qui sélimine en milieu basique (KOH). En 1981, Hasan et al. ont montré que le groupement t butoxycarbonyle donne également de bons résultats. Enfin, la fonction carboxylate de lithium, qui présente lintérêt de séliminer au cours de lhydrolyse de la réaction permet dobtenir les 2-alkylindoles non protégés. NOTEREF _Ref228075483 \h \* MERGEFORMAT 140 En 1990, Katritzky et coll. ont décrit lutilisation du groupement électrodonneur N,N-diméthylaminométhyle comme étant un excellent groupement ortho-directeur. Ce groupement sélimine dans des conditions douces par réduction au borohydrure de sodium à reflux dun mélange éthanol / tétrahydrofurane.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 20 : Les principaux groupes ortho-directeurs de lindole
Il existe aujourdhui une méthode alternative dalkylation de la position 2 de lindole. Léquipe de Saraçoglu a utilisé la propriété de lindole de se réduire en dérivé du pyrrole par réaction de Birch. La position 2 du pyrrole est la position la plus réactive vis-à-vis des électrophiles.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 64
La réaction de Birch conduit à la réduction chimiosélective du cycle benzénique. Le 4,7-dihydroindole est obtenu en mélange avec le 4,5,6,7-tétrahydroindole avec 75% de rendement ( REF _Ref231899969 \h Schéma 64). NOTEREF _Ref228077090 \h \* MERGEFORMAT 158
Ce dihydroindole est alkylé en position 2 puisquil va adopter les propriétés électroniques du pyrrole. Cette méthode a été utilisée par Blay et al. pour laddition asymétrique de Michaël catalysée par des acides phosphoriques chiraux en position 2. Ainsi, la position 2 sera alkylée et laromaticité de lindole sera récupérée par oxydation avec la dicyanodibenzoquinone.
Acylation
La réaction dacylation des indoles la plus connue est celle de Vilsmeier-Haack ( REF _Ref228006328 \h Schéma 65).
Elle met en jeu loxychlorure de phosphore et un amide (le diméthylformamide pour la synthèse du 3-formylindole). Il en résulte la formation dun sel de chloroiminium appelé réactif de Vilsmeier, fortement électrophile. Celui-ci est attaqué par la position 3 de lindole, et conduit à la formation dun 3,5-(N,N-diméthyliminium)indole qui shydrolysera en 3-formylindole.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 65
Il est aussi possible dacyler les indoles dans les conditions de Friedel-Crafts. En 1985, Gribble et Ketcha décrivent la première réaction dacylation efficace catalysée par le trichlorure daluminium ( REF _Ref228607733 \h Schéma 66).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 66
En 2001, Ottoni et al. ont montré que, dans les mêmes conditions expérimentales et en utilisant du tétrachlorure détain, la N-protection de lindole est inutile. Il est aussi possible dobtenir régiosélectivement les 3-acylindoles non protégés avec de bons rendements (50-96%) sans dimérisation de lhétérocycle. Les conditions sont compatibles avec des agents acylants tels que les chlorures dacides, les anhydrides et les nitriles.
Katritzky et al. ont mis au point de nouveaux agents acylants performants dérivés du benzotriazole et dacides aminés naturels ( REF _Ref228008617 \h Schéma 67).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 67
La synthèse de cette série de dérivés est très simple, se fait généralement avec de bons rendements et permet une acylation efficace des hétérocycles comme le pyrrole ou lindole. Cette réaction d acylation est une substitution nucléophile mettant en jeu le caractère nucléofuge du benzotriazole. De plus, les centres stéréogènes en ± du groupement acylbenzotriazole ne s épimérisent pas. Dans le cas de dérivés du benzotriazole de type accepteurs de Michaël, il peut y avoir compétition entre la réaction dacylation et celle dalkylation via une addition [1,4] de lindole. Si lacide de Lewis utilisé est le triiodure de samarium, seule laddition [1,4] a lieu ( REF _Ref231983138 \h Schéma 68).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 68
Réaction avec les aldéhydes et cétones
En milieu acide, les noyaux indoliques réagissent avec les dérivés carbonylés pour donner les adduits correspondants. Les carbinols instables évoluent vers la formation de sels dazafulvénium par déshydratation. Ces espèces présentent un caractère électrophile très marqué et sont à leur tour attaquées par une nouvelle molécule dindole. Cette réaction conduit à la formation des 3,3-diindolylalcanes correspondants. NOTEREF _Ref227572117 \h \* MERGEFORMAT 91
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 69
Réaction vis-à-vis des nucléophiles
Jusquici, seule une méthode retranscrit la réactivité des indoles vis-à-vis des nucléophiles. NOTEREF _Ref234060127 \h \* MERGEFORMAT 132, NOTEREF _Ref233970190 \h \* MERGEFORMAT 134 Lattaque nucléophile dun composé indolique ou pyrrolique nucléophile sur un 3-bromoindole électrophile synthétisé in situ a été décrite par léquipe de Bocchi en 1984. NOTEREF _Ref233970190 \h \* MERGEFORMAT 134 La réactivité en tant quélectrophile serait due à la protonation du composé via la formation dun cation bromoindolinium électrophile. Lhétérocycle nucléophile attaque la position 2 de ce cation qui évolue vers un composé aromatique par élimination dacide bromhydrique. Cette réaction na été décrite quavec les hétérocycles azotés.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 70
III-4- Réaction des indoles avec les doubles liaisons C=N
Les motifs 2- et 3-indolylméthanamines se retrouvent dans beaucoup de composés bioactifs ( REF _Ref229192430 \h Figure 21).,
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 21 : exemples de composés biologiquement actifs possédant les motifs
2- et 3-indolylméthanamines
Daprès les propriétés et la réactivité des indoles que nous avons développées précédemment, il paraît évident que ces motifs puissent être obtenus via la réaction entre un indole et un composé à double liaison C=N.
La réaction la plus connue des indoles vis-à-vis des doubles liaisons C=N est la réaction de Mannich, mettant en jeu une addition nucléophile dindole sur un iminium formé in situ par addition dune amine sur une cétone.
Cette réaction permet notamment, en utilisant la diméthylamine, daccéder en une étape à la gramine ( REF _Ref236226707 \h Figure 22).
Figure SEQ Figure \* ARABIC 22 : La gramine
Les réactions de Pictet-Spengler, utilisées largement pour la cyclisation en ²-carbolines peuvent être considérées comme des réactions de Mannich intramoléculaires ( REF _Ref231983525 \h Schéma 71). Cox et Cook sont les auteurs d une revue très complète sur cette réaction.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 71
Notre équipe s est intéressée à la valorisation de la synthèse des motifs 2- et 3 indolylméthanamines par additions nucléophiles d indoles sur des nitrones ±-chirales. Le sujet de cette thèse repose sur la mise en application des connaissances et du savoir-faire acquis dans le cadre de la synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine ( REF _Ref228611622 \h Figure 23). La réactivité des indoles avec les composés à double liaison C=N sera développée au cours du manuscrit : la synthèse du motif 3-indolylméthanamine sera développée dans le chapitre II alors que celle du motif 2-indolylméthanamine sera abordée dans le chapitre IV.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 23: Les motifs 2 et 3-indolylméthanamines de lazaelliptitoxine
CHAPITRE I
Synthèse de loxazolidinone carbaldéhyde
et de la nitrone correspondante Chapitre I : Synthèse de loxazolidin 2 one 4 carbaldéhyde et de la nitrone correspondante
Introduction
I-1-Situation du projet
Le travail de recherche présenté dans ce chapitre concerne la synthèse de la nitrone ±-chirale 11 impliquée dans la synthèse multi-étapes des dérivés 11-aminés de l azaelliptitoxine.
La faisabilité chimique de cette synthèse a été démontrée dans le cadre d une thèse de doctorat antérieure ( REF _Ref229192381 \h Figure 24). L addition nucléophile stéréosélective de l indole sur une nitrone ±-aminée chirale est une des étapes-clés envisagées. Dans le cadre de cette thèse, il a été montré que cette nitrone pouvait être issue d un «sérinal» protégé de type 12 et 13 ( REF _Ref229192381 \h Figure 24).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 24 : rétrosynthèse envisagée
Parmi les aldéhydes dérivés du sérinal proposés dans la littérature, les plus décrits sont laldéhyde de Garner et les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes. Ils ont été largement utilisés comme partenaires électrophiles dans des réactions dadditions nucléophiles stéréosélectives. Ces aldéhydes, comportant une structure cyclique rigide, conduisent aux adduits correspondants avec de meilleures stéréosélectivités que les aldéhydes acycliques. Avant de décrire les résultats obtenus, nous allons présenter brièvement leurs synthèses et leurs utilisations.
I-2- Rappels bibliographiques : les ±-aminoaldéhydes
Les ±-aminoaldéhydes sont des intermédiaires chiraux importants en synthèse organique, en partie car ils peuvent conduire facilement à la synthèse de motifs ²-aminoalcools. En effet, ceux-ci sont souvent présents dans les structures de produits naturels biologiquement actifs, comme les sphingolipides ou les iminosucres., Ils sont aussi précurseurs de fonctions importantes telles que les ±-aminoacides ( REF _Ref229222605 \h Figure 25).
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Sphingosine NOTEREF _Ref235852676 \h \* MERGEFORMAT 170 Zavesca® Lactacystine NOTEREF _Ref235852705 \h \* MERGEFORMAT 173 Acide Kaïnique
Figure SEQ Figure \* ARABIC 25 : Le motif ²-aminoalcool dans les molécules bioactives
L abondance des motifs ²-aminoalcools dans les structures de composés bioactifs a conduit de nombreuses équipes à rechercher des aldéhydes ±-aminés chiraux qui soient stables et contraints, et qui puissent offrir de bonnes stéréosélectivités lors des réactions dans lesquelles ils sont engagés. Parmi ceux-ci, le plus connu et le plus utilisé est l aldéhyde de Garner, dont le motif ²-aminoalcool est protégé sous forme oxazolidine ( REF _Ref235874352 \h Figure 26).,
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 26 : l aldéhyde de Garner
L aldéhyde de Garner
La première synthèse, réalisée par Garner en 1984 à partir de la L-sérine, a conduit à laldéhyde avec 46 à 58% de rendement global sur quatre étapes ( REF _Ref228763531 \h Schéma 72).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 72
La première étape est une protection de la fonction amine par le groupement t butoxycarbonyle suivie dune réaction destérification de la fonction acide par le diazométhane. La formation du cycle oxazolidine est effectuée par réaction entre le motif ² aminoalcool et le 2,2-diméthoxypropane en milieu acide. Enfin, l ester est réduit par l hydrure de diisobutylaluminium pour conduire à l aldéhyde de Garner.
Lors de cette première synthèse, il a été montré que, malgré une exposition prolongée à la silice, ce composé n était pas sujet à la racémisation, contrairement à certains ± aminoaldéhydes acycliques N-protégés. Les excès énantiomériques (ee = 92-95%) ont été déterminés sans ambiguïté par la méthode des esters de Mosher ( REF _Ref228763531 \h Schéma 72)., Cet excès a été calculé en tenant compte de la contamination de la L-sérine commerciale par son énantiomère à hauteur de 1% (mesurée par HPLC chirale). NOTEREF _Ref232404091 \h \* MERGEFORMAT 176 En 1991, NOTEREF _Ref232404091 \h \* MERGEFORMAT 176a Garner a décrit les pouvoirs rotatoires déchantillons fraichement purifiés des deux énantiomères (aldéhyde (S)-4a [±]D = 105 ; aldéhyde (R)-4a [±]D = 105) qui n ont jamais pu être reproduits par les autres équipes s étant intéressées à sa synthèse. Cette méthode de synthèse présente de plus un inconvénient majeur. La réduction de la fonction acide par le DIBAl-H conduit à un mélange dacide, daldéhyde et dalcool difficilement séparables par chromatographie sur gel de silice.
Cette première voie de synthèse a été ensuite modifiée à plusieurs reprises. Lutilisation de conditions plus douces a permis daméliorer la reproductibilité, le rendement global et la stéréosélectivité de la synthèse( REF _Ref232418689 \h Schéma 73).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 73
Mc Killop et al. ont développé des conditions plus douces de la formation du N-Boc sérinate de méthyle. Marshall et al. ont remplacé la réduction directe de lester par lhydrure de diisobutylaluminium, peu reproductible, par une séquence de réduction/oxydation qui utilise tout dabord lhydrure double de lithium et daluminium puis les conditions de Swern. Cette séquence permet de saffranchir du mélange acide / aldéhyde / alcool obtenu lors de la réduction au DIBAL-H.
En 1997, Dondoni et al. ont remplacé la triéthylamine utilisée dans loxydation de Swern par la base de Hünig, plus encombrée. Lencombrement stérique de cette base a permis de saffranchir de lépimérisation du centre stéréogène et donc daugmenter lexcès énantiomérique de laldéhyde obtenu. Laldéhyde de Garner est alors préparé avec un rendement global peu reproductible de 60-78% sur les quatre étapes et un excès énantiomérique de 97%. Il est à noter que ces améliorations, et notamment laugmentation de lexcès énantiomérique obtenu, ont nécessité treize années depuis la première description des sérinals considérés.
Les additions nucléophiles dorganométalliques sur cet aldéhyde conduisent à de très bonnes sélectivités., La diastéréoséléctivité syn/anti obtenue peut être expliquée par les modèles de Felkin-Ahn ( REF _Ref228789364 \h Figure 27, A) et de Cram-chélate ( REF _Ref228789364 \h Figure 27, B) selon les conditions expérimentales utilisées. Les rapports varient de 95:5 à 5:95 ( REF _Ref228678950 \h Tableau 7).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 27 : diastéréoséléctivité des additions nucléophiles
AdditifsSolvantsTempérature (°C)Rendement (%)r.d. (syn:anti)HMPAtoluène-78 ( 0855:95Et2AlCltoluène-78 ( t.a.5621:79toluène-78 ( t.a.8026:74MgBr2. Et2Otoluène / Et2O-78 ( t.a.5980:20BF3.Et2Otoluène-78 ( t.a.6085:15ZnCl2toluène / Et2O-78 ( t.a.6591:9SnCl4toluène-78 ( t.a.4695:5Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 7
Le motif ²-aminoalcool de cet aldéhyde se déprotège facilement en milieu acide pour conduire aux adduits correspondants avec des rapports diastéréoisomériques souvent excellents.
L aldéhyde de Garner fait partie des intermédiaires chiraux les plus utilisés en synthèse organique. Depuis sa première synthèse, plusieurs centaines de publications sont parues dans la littérature décrivant son utilisation. Par exemple, léquipe de Petrini a utilisé laldéhyde (R) dans le cadre de la synthèse de dérivés de lazapodophyllotoxine avec une diastéréosélectivité satisfaisante. Cependant, la synthèse du motif oxazolidinone présent dans la molécule finale a nécessité deux étapes : une étape de déprotection du motif ²-aminoalcool en milieu acide puis une étape de carbonylation conduisant au carbamate ( REF _Ref235874703 \h Schéma 74). Il a donc été interessant de développer de nouveaux aldéhydes contenant directement la structure oxazolidinone.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 74
Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes
Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes isolés
Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes ont été utilisées comme alternatives aux aldéhydes de Garner. NOTEREF _Ref234915746 \h \* MERGEFORMAT 187 En 1987 et dans le cadre de recherche de nouveaux aldéhydes ±-aminés stables, Rapoport et Lubell ont rapporté la synthèse d un aldéhyde énantiopur dérivé de l alanine. Cette synthèse mettait en jeu la protection de l amine par un groupement 9 phénylfluorényle (PhFl) ( REF _Ref228700872 \h Schéma 75). Laldéhyde a été obtenu avec un excès énantiomérique supérieur à 99%.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 75
En 1989, la même équipe a appliqué cette méthode à la synthèse de l aldéhyde ±-chiral dérivé de la L-sérine présentant le motif oxazolidinone ( REF _Ref232422612 \h Schéma 76). L aldéhyde ±-chiral, obtenu avec un excès énantiomérique supérieur à 99%, s est avéré être configurationnellement très stable.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 76
Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse de quinolizidinones et de pyrrolizidinones.
En 2001, Ding et al. ont décrit une nouvelle synthèse de cet aldéhyde à partir du chlorhydrate du sérinate de méthyle en trois étapes :
protection de la fonction amine par le 9-phénylfluorényle en milieu basique,
formation de loxazolidinone par réaction du motif ²-aminoalcool avec le phosgène,
réduction de l ester méthylique par l hydrure double de lithium et d aluminium à -78°C.
Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes non isolés
Le chlorhydrate du sérinate de méthyle a également été utilisé comme produit de départ par Nicolaou et coll. dans le cadre de la synthèse du cycle E de la calichéamicine-³1 ( REF _Ref228703508 \h Schéma 77).
La première étape de la synthèse a consisté en une amination réductrice de l acétaldéhyde par le sérinate de départ. L amine, obtenue avec 64% de rendement, a ensuite conduit au dérivé N-éthylé cyclisé en oxazolidinone sous laction du carbonyldiimidazole. Lester a été obtenu avec 78% de rendement et un excès énantiomérique supérieur ou égal à 95%. La réduction de lester méthylique a ensuite été effectuée par lhydrure de diisobutylaluminium à 78°C pour conduire à laldéhyde avec un rendement global 38% sur les trois étapes ( REF _Ref228703508 \h \* MERGEFORMAT Schéma 77). Cet aldéhyde a été utilisé directement sans purification préalable dans la suite de la synthèse. NOTEREF _Ref228767682 \h \* MERGEFORMAT 192
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 77
En 2001, Cheng et al. ont eux aussi réduit un précurseur de type ester pour obtenir une oxazolidinone carbaldéhyde, quils ont utilisé in situ ( REF _Ref228708615 \h \* MERGEFORMAT Schéma 78).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 78
Cet aldéhyde de type N-allyloxazolidinone a été transformé in situ en N-benzylnitrone par réaction avec la N-benzylhydroxylamine sous laction de microondes. Cette nitrone a ensuite été engagée dans une cycloaddition 1,3-dipolaire intramoléculaire avec la double liaison du groupement allyle.
En 2004, Lin et al. ont préparé des iminocyclitols via une voie de synthèse impliquant la formation de N-allyl- ou N-homoallyloxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes. Ces aldéhydes ont été obtenus en cinq étapes à partir des L- et D-sérines ( REF _Ref234920001 \h Schéma 79). Après estérification de la fonction acide le motif ²-aminoalcool est transformé en oxazolidinone par réaction avec le trisphosgène. L azote du carbamate est ensuite allylé puis l ester est réduit en la fonction alcool correspondante. L oxydation de l alcool dans les conditions de Swern a conduit à la formation de laldéhyde, puis a été soumis in situ à laddition de bromure de vinylmagnésium ou dallylmagnésium. Les adduits obtenus ont été placés dans les conditions de métathèse cyclisante pour conduire aux dérivés bicycliques.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 79
Dans cette étude, la pureté optique de lalcool précurseur de laldéhyde na pas été décrite par les auteurs.
En 2002, Amador et al. ont préparé la fonction aldéhyde dun oxazolidinone 4 carbaldéhyde N-tosylé par ozonolyse dune double liaison. Ils lont alors engagé directement dans une réaction doxydation pour conduire à lacide carboxylique ( REF _Ref228709896 \h Schéma 80).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 80
Lutilisation de ces aldéhydes in situ a permis de saffranchir du risque de dégradation. Cette stratégie a aussi été choisie par Wee et al. dans le cadre de la synthèse dune oxazolidinone-4-carbaldéhyde N-benzylée. Laldéhyde a été obtenu par réduction dune iodosulfone par le couple zinc/ argent et a ensuite été engagé dans une addition nucléophile dorganocérium diastéréosélective ( REF _Ref232836225 \h Schéma 81).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 81
Les aldéhydes de type oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes ont généralement été décrits comme étant instables. Ils nont par conséquent été que rarement isolés et caractérisés. Cest pourquoi ils ont souvent été utilisés sans purification ou encore in situ, directement après leur formation. Ainsi, les excès énantiomériques de ces substrats ont été soit déduits des excès des précurseurs et/ou des produits des réactions dans lesquelles ils ont été engagés, soit postulés par rapport à des publications antérieures.
Enfin, certains nont jamais pu être préparés. Cest le cas du N benzyloxazolidin 2 one carbaldéhyde 13, que Katsumura et al. avaient imaginé obtenir par oxydation de lalcool primaire correspondant 35. Malgré la mise au point dune synthèse stéréosélective de lalcool 35, les différents éssais doxydation nont pu conduire à la synthèse de laldéhyde 13 ( REF _Ref238194276 \h Schéma 82).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 82
La synthèse de lalcool (R)-35 quils ont mise au point repose sur les travaux effectués par Young et al. en 1989. Dans le cadre de la synthèse de ²-hydroxy-±-aminoacides, ils ont développé une préparation de motifs ²-aminoalcools via l époxydation asymétrique de Sharpless des alcools allyliques. Les époxydes préparés à partir d alcools allyliques ont pu être transformés en dérivés de type oxazolidinone en présence de benzoylisocyanate ( REF _Ref233453316 \h Schéma 83).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 83
En 1991 puis en 1994, Katsumura et coll. ont tiré profit de ces travaux pour étudier la synthèse de ²-aminoalcools protégés en oxazolidinone. Ainsi, l addition nucléophile du glycidol sur un isocyanate a conduit à la formation du cycle oxazolidinone. Katsumura et coll. ont appliqué cette méthode pour préparer notamment les N-benzyloxazolidin-2-one-méthylalcool (S)-35 et (R)-35 à partir respectivement des (S)- et (R)-glycidols.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 84
Selon le mécanisme réactionnel proposé par les auteurs, le glycidol est engagé dans une réaction daddition nucléophile sur le carbone électrophile de lisocyanate de benzyle en milieu basique, pour conduire à la formation intermédiaire dun époxycarbamate. Laddition nucléophile intramoléculaire de lazote du carbamate sur le carbone le plus substitué de lépoxyde conduit à louverture de loxirane puis à la formation de loxazolidinone ( REF _Ref233444226 \h Schéma 84).
Afin de vérifier la pureté optique de lalcool (R)-35, les auteurs ont dû identifier une référence énantiopure avec laquelle cet alcool a pu être comparé. La préparation de lester benzylique 36 et la détermination, sans amiguïté, de son pouvoir rotatoire a permis de conclure sur la pureté de lalcool (R)-35.
Pour cela, ils ont tout dabord préparé lester benzylique 36 à partir de la L-sérine et ont mesuré son pouvoir rotatoire ([±]D -34,8 (c 1,31; CHCl3)) ( REF _Ref234991914 \h Figure 28, voie A). Ils ont ensuite préparé ce même composé à partir du (R)-glycidol ( REF _Ref234991914 \h Figure 28, voie B). Le pouvoir rotatoire de l ester (R)-36 ainsi obtenu était identique à celui issu de la L-sérine. Ils en ont conclu que la valeur du pouvoir rotatoire de l ester était bien celui mesuré ([±]D -34,8 (c 1,31; CHCl3)). L ester benzylique (R)-36 a donc été identifié comme étant une bonne référence énantiopure à laquelle comparer lalcool (R)-35.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 28 : vérification de la pureté optique de lalcool (R)-35
Lalcool (R)-35 a été transformé en lester (R)-36 par estérification par le chlorure de benzoyle ( REF _Ref234928190 \h Figure 30, voie C). La mesure du pouvoir rotatoire de cet ester étant identique à celui déterminé précédemment, ils ont conclu que lalcool (R)-35 initialement mis en réaction était énantiopur. Ils ont donc pu garantir que le pouvoir rotatoire de lalcool (R)-35 mesuré ((((D +29,8 (c 1,03; CHCl3); NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197 (((D +29,0 (c 0,17; CHCl3)) NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201a était bien celui du composé énantiopur. Cette réaction de formation dune oxazolidinone à partir dun glycidol est donc stéréosélective.
Afin de valoriser cette nouvelle méthodologie de synthèse de lalcool (R)-35, les auteurs lont engagé dans des réactions doxydation en présence notamment de dérivés de chrome, de perruthénate de tétrabutylammonium, du complexe trioxyde de soufre-pyridine ou encore dans les conditions de Swern. Aucune de ces conditions nont permis dobtenir laldéhyde (S)-13.
Dans le cadre de la synthèse daza-analogues de la podophyllotoxine, Petrini et al. ont voulu préparer la N-Boc-oxazolidin-2-one-4-carbaldéhyde. Cependant, tous les essais de synthèse via la réduction de lester ou par oxydation de lalcool primaire correspondants ont échoué ( REF _Ref232820093 \h Schéma 85). NOTEREF _Ref232824378 \h \* MERGEFORMAT 187
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 85
I-3- Travaux antérieurs réalisés au laboratoire
Dans le cadre de sa thèse de doctorat, Marion David NOTEREF _Ref234923607 \h \* MERGEFORMAT 169 avait envisagé daccéder aux dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine via la formation dune N-hydroxylamine indolique chirale 34 portant le cycle oxazolidinone. Une des étapes-clés de cette synthèse était donc basée sur l addition nucléophile de l indole sur une nitrone ±-aminée. Deux précurseurs de cette nitrone ont été envisagés. L aldéhyde de Garner (R)-12 pouvait conduire à la nitrone (S)-10 et l aldéhyde (R)-13 de structure de type oxazolidinone pouvait conduire à la nitrone (S)-11 ( REF _Ref234925265 \h Figure 29).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 29
La première stratégie de synthèse imaginée a été basée sur laddition nucléophile stéréosélective de lindole sur la nitrone (S)-10 dérivée de laldéhyde de Garner (R)-12 largement décrit. Dans le cadre de sa thèse, Hélène Chalaye-Mauger avait en effet montré que la nitrone (R)-10 dérivée de laldéhyde de Garner (S) 12 réagissait avec lindole en milieu acide pour conduire à la N-benzylhydroxylamine correspondante sous forme d un seul diastéréoisomère syn. Le motif ²-aminoalcool pouvait alors être déprotégé puis carbonylé pour conduire à l intermédiaire de synthèse de type 34.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 86
Malheureusement, les essais de déprotection du motif ²-aminoalcool se sont révélés infructueux. La formation directe du N benzyloxazolidin-2-one-4-carbaldéhyde (R)-13 comme précurseur de la nitrone (S)-11 a donc été envisagée. En effet, son utilisation comme substrat de départ permettrait dintroduire directement le motif oxazolidinone dans la structure des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine à préparer.
Différentes stratégies de synthèse de laldéhyde (R)-13 ont été envisagées ( REF _Ref234928190 \h Figure 30).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Figure SEQ Figure \* ARABIC 30: Stratégies de synthèse envisagées pour la préparation de laldéhyde 13
La première ( REF _Ref234928190 \h Figure 30, stratégie A) consiste à construire loxazolidinone autour de la structure de la sérine commerciale, stratégie généralement rencontrée dans la littérature. NOTEREF _Ref236056198 \h \* MERGEFORMAT 191- NOTEREF _Ref236056200 \h \* MERGEFORMAT 194 Afin détudier la faisabilité de cette stratégie, la L-sérine a été utilisée comme substrat de départ, en raison de sa disponibilité. Elle conduit formellement à laldéhyde (S)-13. Marion David a étudié la faisabilité chimique de deux voies de synthèse à partir de la L-sérine, via un alcool primaire (R)-35 précurseur de laldéhyde ciblé. Elle a pu mettre en évidence lors de ce travail, des problèmes dépimérisation et de non reproductibilité des réactions. Cependant, les études de stéréosélectivité navaient pas été effectuées.
La seconde stratégie de synthèse envisagée était basée sur la préparation énantiosélective de lalcool primaire (S)-35, précurseur de laldéhyde (R)-13 ( REF _Ref234928190 \h Figure 30, stratégie B). La synthèse de cet alcool à partir du (S) glycidol a été décrite par Katsumura et coll.Loxydation de cet alcool pouvait conduire en une étape à laldéhyde (R)-13 ciblé. De la même manière, la faisabilité de la voie de synthèse a également été étudiée. Cependant les études de stéréosélectivité et doptimisation de loxydation de lalcool primaire en aldéhyde navaient également pas été effectuées.
Dans ce travail, nous allons présenter létude de la stéréosélectivité et de la reproductibilité des deux voies de synthèses à partir de la L-sérine (stratégie A). Une étude identique sera décrite concernant la voie de synthèse à partir du (S)-glycidol (stratégie B). Enfin, le contrôle de la stéréosélectivité de chacune des étapes de la voie de synthèse conduisant à la nitrone sera présenté.
Préparation de l aldéhyde précurseur de la nitrone ±-chirale
Dans ce chapitre, nous allons présenter les études de stéréosélectivité et de reproductibilité de trois voies de synthèse de l aldéhyde (S)- et (R)-13 ( REF _Ref243480392 \h Figure 31). Les deux premières mettent en jeu la L-sérine comme substrat de départ (stratégie A). La troisième stratégie est basée sur lutilisation du (S) glycidol comme produit chiral de départ (stratégie B). Ces trois méthodologies ont en commun la formation des alcools primaires (R) et (S)-35 en tant précurseurs des aldéhydes.
Figure SEQ Figure \* ARABIC 31
II-1- Synthèse de lalcool précurseur de laldéhyde à partir de la L-sérine
Les acides ±-aminés sont les substrats chiraux de départ les plus utilisés pour accéder aux aldéhydes ±-aminés. En effet, outre leur disponibilité et leur chiralité naturelle, ils permettent l introduction de nombreuses fonctionnalités par transformations chimiques des fonctions déjà présentes dans leurs structures.
Comme nous venons de le voir, laldéhyde de Garner, issu de la L-sérine, en est un parfait exemple. De plus, cet aldéhyde a pu conduire à la formation doxazolidin 2 one 4 carbaldéhyde. Cependant, la formation de loxazolidinone à partir de l oxazolidine a nécessité une étape de déprotection puis de carbonylation du motif ²-aminoalcool.
Ainsi, il était intéressant de développer des stratégies de synthèse permettant d accéder directement aux N-benzyloxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes (R)-13 et (S)-13 à partir des sérines énantiopures et de manière énantiosélective. En effet, laldéhyde (R)-13 est le substrat chiral de base dans la synthèse multi-étapes des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine. Cependant, par commodité, létude de la stéréosélectivité des voies de synthèse a été effectuée à partir de la L-sérine, qui conduit formellement à lénantiomère (S)-13. De plus, certains intermédiaires de ces synthèses à partir de la L-sérine sont décrits et caractérisés dans la littérature.
Utilisation de la méthodologie de Nicolaou et coll.
La première stratégie de synthèse étudiée était basée sur la méthode développée par Nicolaou et coll. NOTEREF _Ref228767682 \h \* MERGEFORMAT 192 dans le cadre de la synthèse de la calichéamicine ³1 ( REF _Ref228703508 \h Schéma 77, p. PAGEREF _Ref228703508 \h 94). Cette stratégie les a conduit à la formation du (S)-N-éthyloxazolidin-2-one-4-carbaldéhyde en 4 étapes, avec une pureté énantiomérique supérieure à 95%, déduite de la pureté énantiomérique de lester précurseur.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 87
La première étape a consisté ici à effectuer une amination réductrice du benzaldéhyde par le chlorhydrate de sérinate de méthyle en milieu basique. Laddition de lamine libre sur laldéhyde a conduit à la formation dune imine benzylique intermédiaire, non isolée. Elle a alors été réduite in situ par le borohydrure de sodium dans léthanol pour conduire à lamine benzylique (S)-41 avec 82% de rendement. Afin de contrôler la stéréosélectivité de cette étape, nous avons souhaité comparer le pouvoir rotatoire du composé (S)-41 avec celui décrit dans la littérature. Cependant, trois pouvoirs rotatoires différents lui avaient été associés: (((D23 +36,5 (c 0,395; CHCl3), (((D20 -43,5 (c 1,21; CHCl3) et (((D22 29,1 (c 8,18; CHCl3). De plus, la synthèse de son énantiomère nétant pas décrite, nous navions pas plus dinformations sur la valeur attendue.
Le pouvoir rotatoire du composé (S)-41 mesuré ne correspondait à aucune de ces valeurs. Nous avons choisi de confirmer ce résultat en reproduisant sa synthèse et de mesurer son pouvoir rotatoire. Nous avons alors observé que cette synthèse nétait pas reproductible en termes de stéréosélectivité. En effet, les valeurs variant de (((D20 21,5 (c 1.03; CHCl3) à (((D20 6,78 (c 1.25; CHCl3), mettaient en évidence une épimérisation, non reproductible, durant cette étape. Pour confirmer ces observations, la synthèse a été poursuivie vers la préparation de lalcool (R) 35 décrit dans la littérature ((((D +29,8 (c 1,03; CHCl3); NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197 (((D +29,0 (c 0,17; CHCl3)). NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201,
Dans cette optique, le ²-aminoalcool 41 présentant le plus faible pouvoir rotatoire a été transformé en oxazolidinone par réaction avec le carbonydiimidazole au reflux de lacétonitrile. Lester 42 ainsi obtenu avec 85% de rendement, dont le pouvoir rotatoire nest pas, à notre connaissance, décrit dans la littérature, a ensuite conduit à lalcool (R)-35 par réduction par le borohydrure de sodium dans léthanol avec 98% de rendement.
La comparaison du pouvoir rotatoire cet alcool ([±]D25+2,8 (c 1,01; CHCl3)) avec ceux décrits dans la littérature ((((D +29,8 (c 1,03; CHCl3); NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197 (((D +29,0 (c 0,17; CHCl3)) NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201, NOTEREF _Ref236060832 \h 206 montre quune importante épimérisation du composé a eu lieu lors de cette séquence réactionnelle. Cette observation a été confirmée par une étude comparative des spectres RMN 1H, 13C et 19F de lester de Mosher 43 correspondant avec ceux issus de lalcool racémique ( REF _Ref233007972 \h Schéma 88).
Lestérification de lalcool (R)-35 a été effectuée en présence dun excès de chlorure de lacide de Mosher et jusquà consommation totale de lalcool de départ ( REF _Ref233007972 \h Schéma 88). Ces conditions permettent de saffranchir dun possible dédoublement cinétique dynamique. Lanalyse des spectres RMN des bruts obtenus a mis en évidence la présence de deux diastéréoisomères présents en proportion 60:40, ce qui confirme la présence des deux énantiomères de lalcool 35 initialement mis en réaction.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 88
Pour limpliquer dans une réaction damination réductrice, nous avons placé le chlorhydrate de l aminoester de départ en milieu basique afin de le libérer de son sel. L acidité connue des protons des ±-aminoesters peut expliquer l épimérisation mise en évidence. Pour contourner ce problème, une nouvelle stratégie de synthèse de l alcool (R)-35 a été développée.
Utilisation de la méthode de Hassner et coll.
La méthodologie développée a été basée sur la méthode mise au point par Hassner et coll. qui a permis de synthétiser stéréosélectivement lester méthylique de loxazolidin-2-one 40 à partir de la L-sérine. NOTEREF _Ref228772393 \h \* MERGEFORMAT 207
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 89
Dans la première étape, loxazolidinone 40 a été obtenue avec 79% de rendement par carbonylation avec le triphosgène en milieu basique. La comparaison du pouvoir rotatoire de 40 ((((D20 -20,9 (c 0,84; CH2Cl2)) avec celui décrit dans la littérature ((((D20 -20,0 (c 0,11; CH2Cl2)) NOTEREF _Ref228772393 \h \* MERGEFORMAT 207 a confirmé sa pureté optique. Loxazolidinone a ensuite été déprotonée par lhydrure de sodium dans le DMF puis N-benzylée par liodure de benzyle formé in situ. Le composé 42 a été ainsi obtenu avec 77% de rendement. Lalcool (R)-35 a ensuite été préparé par réduction de la fonction ester méthylique par le borohydrure de sodium dans léthanol avec 91% de rendement.
Lester de Mosher de lalcool obtenu a été préparé, ainsi que celui issu du mélange racémique de lalcool 35. Les spectres RMN 1H et 19F de lester issu de la sérine énantiopure ont été comparés à ceux de lester issu du mélange racémique de lalcool. Cette étude nous a permis de montrer que le rapport diastéréoisomérique a été de 96:4.
Cette voie de synthèse a permis dobtenir lalcool (R)-35 en quatre étapes à partir de la L-sérine avec un de rendement global de 55% et un excès énantiomèrique évalué à 92%.
Afin de comparer les différentes voies de synthèses initiées par Marion David durant sa thèse, nous nous sommes ensuite intéressés à la préparation des alcools (R)-35 et (S)-35 à partir du glycidol.
II-2- Préparation à partir des glycidols énantiopurs
La préparation de laldéhyde (R)-13 à partir du (S)-glycidol est basée sur la méthodologie mise au point par Katsumura et al. NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197, NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201 La réaction daddition nucléophile du (S) glycidol sur lisocyanate de benzyle en milieu basique, a conduit à la formation de lalcool (S)-35 en une étape avec 70% de rendement ( REF _Ref228775467 \h Schéma 90).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 90
Lanalyse du spectre RMN 1H du brut réactionnel que nous avons obtenu a mis en évidence la présence de sous-produits que nous navons pas isolés. Les deux principaux sous produits avaient été identifiés par Katsumura et al. comme étant, dune part, lurée issue de la dimérisation de lisocyanate, et, dautre part, le produit daddition de lalcool (R)-35 sur lisocyanate engagé ( REF _Ref234990645 \h Figure 32). Ils sont présents dans le brut réactionnel à hauteur de 30%. Cette réaction sest avérée être très reproductible, cependant nous navons jamais pu obtenir un rendement égalant celui initialement décrit (84%). NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201a
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 32 : produits secondaires de la réaction
Nous avons comparé la valeur du pouvoir rotatoire mesuré à celle quils ont rapportée dans la littérature afin de vérifier la pureté de lalcool (S)-35 issu du (S)-glycidol. La mesure du pouvoir rotatoire ((((D25 -31,4 (c 2,2; CHCl3) litt : ((((D +29,8 (c 1,03; CHCl3); NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197 (((D +29,0 (c 0,17; CHCl3)) NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201a) et létude des spectres RMN 1H et 19F de l ester de Mosher correspondant confirme sa pureté optique. Nous avons ainsi pu conclure que l alcool (S)-35 précurseur de l aldéhyde cible était énantiopur (eee"99%).
II-3- Obtention de l aldéhyde (R)-13 à partir de l alcool (S)-35
En raison des excellents résultats obtenus lors de la synthèse de lalcool (S)-35, il a été décidé de lutiliser comme précurseur de laldéhyde (R)-13. Certaines méthodes doxydation (conditions de Swern, utilisation des dérivés du chrome, du perruthénate de tétrabutylammonium ou du complexe trioxyde de soufre-pyridine) ont été décrites par Katsumura et coll. comme conduisant à des mélanges complexes de composés. NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197
Cependant, lors de sa thèse, Marion David a montré que cet aldéhyde pouvait être obtenu par oxydation par le périodinane de Dess-Martin commercial avec un rendement moyen de 60%. De plus, lutilisation de lacide iodoxybenzoique (IBX) commercial a conduit également à la formation de laldéhyde (R)-13 ( REF _Ref234997358 \h Schéma 91). La pureté de laldéhyde nayant pas été prouvée et la réaction non-optimisée, nous avons donc décidé détudier cette réaction doxydation.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 91
Loxydation de lalcool par deux équivalents de périodinane (2 éq.) a conduit à la formation de laldéhyde avec 60% de rendement alors que lutilisation de trois équivalents dacide iodoxybenzoique (IBX) a permis de lobtenir de manière quantitative ( REF _Ref228778388 \h Schéma 92). De plus, dans le cas de lutilisation de lIBX, lisolement de laldéhyde ne nécessite quune simple filtration du milieu réactionnel.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 92
Laldéhyde (R)-13 a été obtenu sous forme dun solide blanc. Il a pu être purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et stocké plusieurs jours à 5°C sans dégradation. Les spectres RMN 1H et 13C effectués dans le chloroforme deutérié ont montré quil existe majoritairement sous forme dhydrates, alors que lutilisation de toluène ou de benzène deutérié a permis d observer l aldéhyde seul (e"95%).
La pureté optique de l aldéhyde a été vérifiée par la méthode des esters de Mosher. Pour cela, l aldéhyde (R)-13 a été réduit par le borohydrure de sodium dans l éthanol pour conduire à la formation de lalcool (S)-35. Lanalyse des spectres RMN1H de lester de Mosher préparé à partir de cet alcool (a permis de montrer indirectement que ce dernier a été obtenu de façon énantiopure ( REF _Ref228778388 \h Schéma 92, REF _Ref228788986 \h Figure 33). NOTEREF _Ref228778160 \h \* MERGEFORMAT 180 Il est à noter que les spectres 13C et 19F ont été analysés. Ils ne permettaient pas de conclure aussi clairement sur la stéréosélectivité de la méthode que les spectres RMN 1H, présentés dans la REF _Ref228788986 \h Figure 33.
Figure SEQ Figure \* ARABIC 33 : RMN 1H des esters de Mosher
mélange de diastéréoisomères : issus du glycidol racémique
diastéréoisomère (R,S) : issu de la réduction de laldéhyde puis estérification
L aldéhyde ±-chiral (R)-13 a été obtenu avec un rendement de 70% en deux étapes à partir du (S)-glycidol et un excès énantiomérique supérieur à 98%. La stéréosélectivité de chacune des étapes a été contrôlée.
Synthèse de la nitrone ±-chirale
La N-benzylnitrone (S)-11 a ensuite été préparée selon la méthode décrite par Dondoni et développée dans le paragraphe dintroduction qui leur est consacré (p PAGEREF _Ref234998720 \h 33).
III-1- Synthèse de la nitrone (S)-11
Ainsi, la N-benzylhydroxylamine a été mise en réaction avec laldéhyde (R)-13 en présence dun excès de sulfate de magnésium anhydre, dans le dichlorométhane à température ambiante. La nitrone (S)-11 a été obtenue avec 98% de rendement après recristallisation dans lacétate déthyle.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 93
III-2- Vérification de la pureté optique
La pureté optique de la nitrone (S)-11 a été vérifiée par Marion David durant sa thèse, en utilisant le tris[3-(heptafluoropropylhydroxyméthylène)-(+)-camphorate] deuropium (Eu(hfc)3). Le spectre RMN 1H de ladduit formé met en évidence la présence dun seul diastéréoisomère. La comparaison des spectres RMN 1H de ladduit obtenu avec ceux des sels issus de la nitrone racémique et de lénantiomère (R)-11 a montré quelle était énantiopure.
En effet, le spectre RMN 1H de ladduit issu de la nitrone racémique présente un dédoublement qui nest pas observé sur le spectre de la nitrone (S)-11 préparée à partir du (S) glycidol énantiopur.
Conclusion
Nous avons préparé la N-benzylnitrone (S)-11 en trois étapes énantiosélectives avec 69% de rendement global à partir du (S)-glycidol. Cette stratégie de synthèse a mis en jeu la préparation d un nouvel aldéhyde ±-chiral (R)-13 via la formation de l alcool (S)-35 correspondant, intermédiaire clé de cette voie de synthèse. Cet alcool énantiopur, obtenu avec 70% de rendement en une étape, a conduit stéréosélectivement, après oxydation par l acide iodoxybenzoïque, à la formation dun nouveau «sérinal» protégé (R)-13. Cet aldéhyde, bien quen équilibre avec sa forme hydrate, est stable et peut être stocké plusieurs semaines sans se dégrader. Il pourrait donc être une bonne alternative à laldéhyde de Garner et son utilisation pourra être exemplifiée dans la synthèse de molécules bioactives possédant le motif oxazolidinone.
Les deux premières stratégies de synthèse que nous avons développées pour conduire à lalcool (R)-35 précurseur de laldéhyde (S)-13, ont utilisé la L-sérine comme substrat de départ. En effet, cet acide aminé naturel est encore, à lheure actuelle, un substrat chiral de base pour la synthèse stéréosélective. La première de ces deux voies de synthèse sest avérée fortement épimérisante. Nous avons ensuite pu développer une voie de synthèse énantiosélective conduisant à lalcool (R)-35 avec un rendement global de 55% sur 4 étapes et un excès énantiomérique de 90-92% déterminé par la méthode des esters de Mosher.
CHAPITRE II
Synthèse diastéréosélective de dérivés
11-aminés de lazaelliptitoxine
via la formation du motif
3-indolylméthanamine Chapitre II : Synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine via la formation du motif 3 indolylméthanamine
Introduction: Synthèse du motif 3-indolylméthanamine
Les dérivés indoliques possédant le motif 3-indolylméthanamine (nortryptamine) forment une classe dintermédiaires très étudiés car de nombreuses molécules biologiquement actives sont construites autour de ce squelette ( REF _Ref234897911 \h Figure 34).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 34 : nortryptamine et motif 3-indolylméthanamine
Les motifs 3-indolylméthanamines sont généralement obtenus par alkylation de Friedel Crafts dindoles sur les doubles liaisons carbone-azote. Ces réactions permettent daccéder stéréosélectivement à des molécules aminées chirales si les substrats impliqués dans la réaction (électrophiles ou catalyseurs) sont chiraux. Nous nous intéresserons principalement à ce type de réactions stéréosélectives qui impliquent comme partenaires nucléophiles des noyaux indoliques. Ces réactions conduisent à la formation de structures indoliques aminées chirales par création de nouveaux centres stéréogènes.
I-1- Généralités
Les composés à double liaisons C=N présentent des analogies électroniques avec les composés carbonylés ( REF _Ref235927935 \h Figure 35).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 35 : analogie entre les doubles liaisons C=O et C=N
Cependant, en termes de réactivité, cette comparaison logique met en évidence une électrophilie plus faible du carbone de la double liaison C=N impliqué dans laddition. Ces réactions sont notamment limitées par lénolisation facile des imines et de ses dérivés. Pour contourner ce problème majeur, une grande variété de méthodes a été développée et une large gamme de composés à double liaison C=N a été testée. Parmi eux, nous pouvons citer les sels diminiums, équivalents azotés des oxoniums, les oximes et éthers doximes et les hydrazones.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 36 : les composés à double liaison C=N
I-2- Réactions de lindole avec les imines et les sels diminiums
Les réactions asymétriques mettant en jeu les imines ou leurs dérivés comme partenaires électrophiles ont fait lobjet de nombreuses publications. Dans ce travail, nous ne décrirons que quelques exemples importants de réactions dans lesquelles les noyaux indoliques jouent le rôle de substrats nucléophiles. Lutilisation dimines (ou dérivés) chirales ou de catalyseur chiraux permet laccès au motif souhaité avec de très bon excès énantiomériques.
Les imines et les sels diminiums
Les imines sont formellement obtenues par addition dammoniac ou dune amine primaire sur un dérivé carbonylé comme une cétone ou un aldéhyde. Cette réaction équilibrée se fait avec élimination deau ( REF _Ref228085298 \h Schéma 94).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 94
Les sels diminiums sont les équivalents des oxoniums dans la famille des composés à double liaison C=N. Ils sont formellement obtenus par addition dune amine secondaire sur une cétone ou un aldéhyde non énolisables.
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 95
Les réactions des noyaux indoliques avec les imines ou les sels diminiums peuvent se faire dans les conditions de Mannich (formation de lélectrophile in situ) ou dans les conditions de Friedel-Crafts. Ces réactions conduisent alors à des structures de type 3 indolylméthanamines. NOTEREF _Ref229970341 \h \* MERGEFORMAT 61b,
Les réactions de Mannich
La réaction de Mannich est une addition nucléophile dindole sur des imines ou des sels dimminiums, formés in situ par addition dune amine sur un dérivé carbonylé ( REF _Ref234898104 \h Schéma 96).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 96
Bien que la réaction de Mannich soit utile dans la préparation de composés indoliques bioactifs, son domaine dapplication est limité. En effet, seule lutilisation du formaldéhyde conduit aux substrats ciblés avec de très bons rendements. Néanmoins, la formation dimines in situ par addition directe de lamine sur laldéhyde permet de saffranchir des problèmes de la stabilité de limine engagée. La réaction mettant en jeu la diméthylamine et le formaldéhyde est la plus connue et conduit à la gramine ( REF _Ref235929122 \h Schéma 97).,
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Conditions: 1) ZnCl2, EtOH, t.a., 2) NaOH, H2O, t.a., pH 7 98%
1) AcOH, t.a., 2) H2O, 40°C, 3) NaOH, H2O, t.a., pH 11 91%
1) AcOH, -5°C à 40°C, 2) NaOH, H2O, t.a., pH 13 96%
1) NaOH, H2O 5°C à 60°C, 2) 60°C à t.a., pH 11 98%
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 97
Dernièrement, Yadav et al. ont mis au point une réaction daddition de lindole sur un sel diminium cyclique formés in situ par alkylation de lazote dune quinoléine, que lon peut considérer comme une imine cyclique aromatique.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 98
Le sel d iminium est issu de l addition de l atome d azote d une double liaison C=N sur le carbone électrophile d une triple liaison.
Dans le cadre de la synthèse totale d une ²-carboline présentant une bonne affinité pour le récepteur de la benzodiazépine qui entre en jeu dans le système nerveux central, Dodd. et coll. ont utilisé une imine ±-chirale aliphatique formée in situ comme partenaire électrophile du noyau indolique ( REF _Ref234747380 \h Schéma 99).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 99
La stéréosélectivité de l addition nucléophile de l indole sur l imine ±-chirale n a pas été étudiée par les auteurs. En effet, la configuration du centre formé ne rentre pas en jeu dans la structure de type ²-carboline du composé final. Cependant, cette réaction a permis d introduire le centre stéréogène présent dans la molécule finale. A notre connaissance, cet exemple est le seul présentant une réaction de Mannich impliquant des imines ±-chirales.
Les imines peuvent être mises en réaction avec des noyaux indoliques en milieu acide, selon des réactions de Friedel-Crafts. Ces réactions sont les plus couramment utilisées pour former les motifs 3-indolylméthanamines.
Réactions de Friedel-Crafts asymétriques
Auxiliaire chiral porté par limine
Lutilisation de copules chirales portées par lazote de limine na été reportée que très récemment. Ainsi, léquipe de Török a appliqué cette méthode pour la synthèse d± trifluorométhylaminoesters indoliques obtenus jusqu alors sous forme racémique ( REF _Ref228526922 \h \* MERGEFORMAT Schéma 100).
Le choix de la stéréochimie de la copule chirale oriente la stéréosélectivité de la réaction. La copule de configuration R a permis de former un centre de configuration absolue S et inversement, avec de bons à très bons excès énantiomériques.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 100
Les méthodes les plus développées ces dernières années mettent en jeu comme inducteurs de chiralité des acides énantiopurs, jouant le rôle de catalyseurs de la réaction.
Chiralité apportée par le catalyseur
Au cours des dernières années, de nombreuses déquipes se sont intéressées aux versions catalytiques asymétriques de la réaction de Friedel-Crafts des noyaux indoliques sur les imines. Le développement de ces réactions asymétriques sest effectué grâce à létude dun grand nombre de catalyseurs chiraux. Les catalyseurs employés sont des acides de Lewis, des organocatalyseurs, ou des acides de Brönsted chiraux, les plus étudiés étant des acides phosphoriques., NOTEREF _Ref228528188 \h \* MERGEFORMAT 223
Nous allons présenter très succinctement les principaux résultats rencontrés dans la littérature.
Acides de Lewis chiraux
La première version asymétrique utilisant un catalyseur de Lewis chiral a été présentée par Johannsen en 1999. L utilisation du catalyseur de Lectka a conduit à la formation de dérivés de N-tosyl-±-aminoesters indoliques avec de bons excès énantiomériques et de bons rendements ( REF _Ref228089662 \h Schéma 101).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 101
Organocatalyseurs
Lutilisation dorganocatalyseurs dans les réactions de Friedel-Crafts mettant en jeu des N-tosylimines, que nous avons présentée en introduction (p. PAGEREF _Ref233084703 \h 75), a été développée par Wang et al. NOTEREF _Ref227756964 \h \* MERGEFORMAT 146 Nous rappelons ici les résultats obtenus par cette équipe ( REF _Ref234751258 \h Schéma 102).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 102
Lintérêt de ce catalyseur réside dans le fait quil entretiendrait, selon les auteurs, des liaisons hydrogène fortes avec son substrat, ce qui conduit à des rendements très élevés. De plus, la chiralité du catalyseur engendre une discrimination faciale importante conduisant à de très bons excès énantiomériques. Lutilisation de limine trifluorométhylée a conduit au substrat de configuration absolue (S). Cet adduit est le seul pour lequel les auteurs aient attribué la configuration absolue. Dans ce dernier exemple, Wang et al. se sont limités à létude des N-tosylimines aromatiques, connues pour être très stables. Cependant, les imines non aromatiques et/ou ne portant pas de groupement électroattracteur ne sont pas toujours stables dans ces conditions.
Comme nous lavons précédemment dit, la formation des imines in situ permet de saffranchir du problème de leur stabilité. Rappelons cette méthodologie que nous avons déjà abordée dans l introduction (p. PAGEREF _Ref228001991 \h 76).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 103
L utilisation d un organocatalyseur chiral de type amine primaire permet de former in situ une imine ±,²-insaturée, par réaction avec un composé carbonylé, puis de lengager dans une réaction de Michaël avec des noyaux indoliques, comme lont décrit Chen et al. ( REF _Ref234820416 \h Schéma 103). NOTEREF _Ref233085908 \h \* MERGEFORMAT 148 Le groupement carbonylé est ensuite régénéré par hydrolyse de limine.
Acides de Brönsted chiraux
Dans le cadre de létude des acides de Brönsted chiraux en tant que catalyseurs de ces réactions, les acides phosphoriques dérivés du binol ont conduit à de bonnes excès énantiomériques et de bons rendements ( REF _Ref228613131 \h Schéma 104).
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 104
Lutilisation des acides phosphoriques chiraux dans les réactions de Friedel-Crafts des noyaux indoliques vis-à-vis des imines est encore très étudiée dans le cadre de la synthèse de structures 3-indolylméthanamines. Ainsi, ces acides ont permis dernièrement deffectuer des réactions de Friedel-Crafts asymétriques sur des énamines ( REF _Ref228531831 \h \* MERGEFORMAT Schéma 105).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 105
Ces énamines ont été transformées in situ en imines via la formation dune liaison hydrogène entre le catalyseur et lénamine de départ.
Afin daugmenter le nombre de méthodologies disponibles pour obtenir les motifs 3 indolylméthanamines, et ainsi de diversifier les substrats de départ engagés, les additions nucléophiles de dérivés organométalliques de lindole sur des imines ont aussi été étudiées.
Utilisation dorganométalliques
Lutilisation de dérivés organométalliques de lindole avec des imines dans le cadre de la préparation de structures 3-indolylméthanamines a été peu décrite dans la littérature. Ainsi, lunique méthodologie reportée nest pas stéréosélective, ne donne pas de bons rendements et nécessite la N-protection puis la bromation du noyau indolique de départ ( REF _Ref228160599 \h Schéma 106).a,b Les auteurs ont en effet préparé le N-TBDMS-3-lithioindole par échange halogène-métal entre le dérivé indolique bromé correspondant et le t-butyllithium dans le THF, avant de le faire réagir avec des N tosylimines aromatiques. Cette méthodologie est une adaptation de celle mise au point par Bosch et coll. dans le cadre de la synthèse de 3-lithioindoles et de leur addition sur des électrophiles de type alkyle ou acyle. NOTEREF _Ref234823052 \h \* MERGEFORMAT 225c
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 106
Lutilisation de dérivés organométalliques avec les sels diminiums endocycliques, très stables, a permis de saffranchir de la faible réactivité de ces électrophiles. Par exemple, les sels de N acyliminiums ne sont parfois pas assez réactifs pour engendrer une réaction de Mannich avec des noyaux indoliques. Il est alors nécessaire de passer par les espèces organométalliques. NOTEREF _Ref228093210 \h \* MERGEFORMAT 153
Ainsi, Comins et al. ont montré que dans des conditions usuelles de Mannich, la réaction daddition de lindole sur un N-acyliminium cyclique ne permettait pas dobtenir ladduit envisagé. En effet, les produits de départ mis en réaction ont été intégralement récupérés. Il a donc été nécessaire de passer par le bromure de 3-indolylmagnésium, avec lequel ils ont obtenu un bon rendement ( REF _Ref228093602 \h Schéma 107). NOTEREF _Ref228093210 \h \* MERGEFORMAT 153
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 107
I-3- Réaction des noyaux indoliques avec les oximes et éthers doxime
Les structures des oximes et des éthers doximes rendent ces composés moins sensibles aux attaques nucléophiles que les imines. En effet, la charge formelle positive du centre électrophile est délocalisable en raison de la présence de latome doxygène. Lénergie de la LUMO de ces composés est plus importante que celle des imines correspondantes ce qui les rend moins réactives.
En raison de leur faible électrophilie, très peu dexemples daddition de noyaux indoliques sur ces substrats sont décrits dans la littérature. La transformation des oximes en oxyiminiums plus réactifs a permis aux équipes de Grigg et al. en 2000, puis de Heydari et al. en 2005, deffectuer des additions de noyaux indoliques sur ces substrats.
Ainsi, en 2000, Grigg et al. ont effectué une attaque nucléophile de lindole sur des oxyiminiums générés par addition de N,O-dibenzylhydroxylamine sur le paraformaldéhyde pour conduire à la N,O-dibenzylhydroxylamine indolique correspondante ( REF _Ref228097324 \h Schéma 108). NOTEREF _Ref234826084 \h \* MERGEFORMAT 226
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 108
Heydari et al. ont rapporté la synthèse multi-composants de 3 indolylméthanamines, impliquant un aldéhyde, la O-triméthylsilylhydroxylamine, le chlorure de triméthylsilyle et enfin lindole, comme substrats de départ. NOTEREF _Ref234826067 \h \* MERGEFORMAT 227 Le mécanisme postulé passe par la formation dun éther doxime silylé, obtenu par réaction entre la O-triméthylsilylhydroxylamine et un aldéhyde. Cet éther doxime est alors transformé en sel doxyiminium correspondant par silylation par le chlorure de triméthylsilyle. Cette espèce très réactive est ensuite attaquée par lindole ( REF _Ref228096510 \h Schéma 109). Cette réaction a été limitée aux aldéhydes aliphatiques.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 109
La réaction de Friedel-Crafts des noyaux indoliques sur les oximes et sur les éthers correspondants est donc limitée par la faible réactivité des substrats.
I-4- Réaction des indoles vis-à-vis des hydrazones
Les hydrazones
Les hydrazones sont également moins électrophiles que les imines en raison de la délocalisation de la charge positive formelle et de la haute énergie de la LUMO. Cependant, la réaction de Friedel-Crafts des noyaux indoliques sur ces composés a été plus étudiée que celle impliquant les oximes.
Cyclisation intramoléculaire
Léquipe de Monge a étudié la cyclisation intramoléculaire des N acyl 2 indolylhydrazones.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 110
La fonction hydrazone présente sur la chaîne latérale a été activée par acylation de lazote nucléophile. La position 3 de lindole attaque alors le centre électrophile de la liaison C=N. Cette réaction se fait avec des hydrazones aromatiques stabilisées, des chlorures dacyle aliphatiques ou aromatiques, sur des indoles N-acylés ou non.
Induction asymétrique
Léquipe dEgorov sest intéressée à laddition nucléophile de lindole et du 2 méthylindole sur les dérivés triazinones, qui peuvent être considérées comme des analogues dhydrazones cycliques très stables ( REF _Ref228613335 \h Schéma 111).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 111
Cette réaction monotope impliquant les triazinones, les noyaux indoliques et les aminoacides N-protégés énantiopurs conduit à la formation des adduits correspondants avec des rendements moyens à faibles mais avec de très bonnes diastéréosélectivités.
I-5- Réaction des noyaux indoliques avec les nitrones
Les nitrones
Elles ont été largement présentées dans le paragraphe qui leur est consacré (p. PAGEREF _Ref234828363 \h 33). Les exemples décrits ont montré quelles sont très réactives vis-à-vis des nucléophiles en raison de la polarisation marquée de leur double liaison C=N. Si elles ont été abondamment mises en réaction avec une grande variété dorganométalliques, leur réactivité vis-à-vis des noyaux indoliques a été très peu étudiée. Nous nous intéresserons dans le paragraphe suivant, aux réactions impliquant des noyaux indoliques sous forme de dérivés organométalliques, ou en milieu acide.
Utilisation dorganométalliques
Laddition dorganométalliques sur des composés de type imine est bien connue. Cependant, afin de saffranchir des problèmes dinstabilité des substrats de départ, il est plus favorable de les générer in situ. Les ±-amidosulfones sont des précurseurs de ces imines, sur lesquelles il est possible de faire réagir des organométalliques. En effet, ces sulfones subissent en milieu basique l élimination du groupement sulfonylé et du proton porté par l amine ( REF _Ref233092489 \h Schéma 112).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 112
En adaptant cette méthodologie à la chimie des nitrones, Xavier Guinchard, lors de sa thèse de doctorat, a montré que, bien que non isolables, les N-Boc nitrones pouvaient être préparées in situ à partir des N-hydroxylamines sulfonylées correspondantes. Il a ainsi montré que ces nitrones réagissaient avec différents bromures de 3-indolylmagnésium pour conduire aux motifs 3-indolylméthanamines correspondants ( REF _Ref228101736 \h Schéma 113). NOTEREF _Ref235843966 \h \* MERGEFORMAT 154
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 113
Activation acide
La première réaction dindoles sur des nitrones a été effectuée dans le cadre de létude des additions 1,3-dipolaires dhétérocycles aromatiques et de nitrones ( REF _Ref233088570 \h Schéma 114). Cependant, la formation des isoxazolidines na pas été observée. Seuls les 3,3 diindolylalcanes ont été obtenus, selon le mécanisme présenté dans le REF _Ref233088570 \h Schéma 114. Lhydroxylamine indolique obtenue par addition de lindole sur la nitrone évolue rapidement vers la formation dun sel dazafulvénium par élimination de phénylhydroxylamine au reflux du méthanol. Ce cation, très réactif, subit lattaque dune seconde molécule dindole pour conduire à la formation de 3,3 diindolylalcanes correspondants.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 114
Cest à notre connaissance le seul exemple daddition nucléophile de noyaux indolique sur les nitrones, avant les travaux effectués dans notre laboratoire dès 1995. NOTEREF _Ref228764908 \h \* MERGEFORMAT 200
Au cours dune étude approfondie de cette réaction, il a été montré que les N benzylnitrones réagissaient avec les noyaux indoliques et le chlorure de triméthylsilyle dans le dichlorométhane pour former les 3,3-diindolylalcanes correspondants. Lutilisation dacide chlorhydrique plutôt que de chlorure de triméthylsilyle conduit majoritairement à la formation des N-hydroxylamines indoliques correspondantes ( REF _Ref234899593 \h Schéma 115). Il a été montré que ces N hydroxylamines étaient des intermédiaires dans la formation des 3,3-diindolylalcanes, comme le propose le mécanisme développé dans le REF _Ref233088570 \h Schéma 114.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 115
Stratégie de synthèse envisagée
II-1- Travaux préliminaires
Létude de la réaction des indoles avec les N-benzylnitrones en présence d acide chlorhydrique a permis de mettre en évidence la diastéréosélectivité de l addition d indole sur des nitrones ± chirales. Ainsi, la réaction de l indole avec les nitrones issues de l aldéhyde de Garner et du «cystéinal» ont conduit sélectivement à la formation de ladduit (R,R) de configuration relative anti ( REF _Ref228102259 \h Schéma 116). Cette sélectivité a été expliquée par un modèle Cram-cyclique mettant en jeu la formation de liaisons hydrogène entre lhétéroatome du cycle à cinq chaînons, loxygène de la nitrone et lacide du milieu.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 116
II-2- Rétrosynthèse envisagée
A la lumière de ces résultats préliminaires intéressants, il a été envisagé dutiliser une N hydroxylamine indolique de type 34a énantiopure possédant le motif oxazolidinone comme substrat clé dans la synthèse des dérivés 11 aminés de lazaelliptitoxine ( REF _Ref228786678 \h Figure 37). Cette N-hydroxylamine indolique pourra être obtenue par addition de l indole sur la nitrone ±-chirale 11.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 37 : rétrosynthèse envisagée
Le motif tétrahydro-²-carboline de la structure finale pourra être obtenu par une réaction de Pictet-Spengler, réaction classique pour la formation de ce type de structures. Le substrat de départ nécessaire à cette cyclisation sera issu dune N-hydroxylamine indolique fonctionnalisée. Cette N hydroxylamine sera obtenue par addition nucléophile du noyau indolique sur la nitrone 11 dont la synthèse a été présentée précédemment (p. PAGEREF _Ref234833878 \h 103).
La faisabilité de cette synthèse a été étudiée par Marion David lors de sa thèse de doctorat. NOTEREF _Ref234923607 \h \* MERGEFORMAT 169 Les rendements non optimisés de certaines étapes, nont pas permis de déterminer la stéréosélectivité de la cyclisation en raison des faibles quantités obtenues. Nous allons présenter cette voie de synthèse optimisée, puis une voie de synthèse alternative qui a permis deffectuer la séparation des diastéréoisomères obtenus lors de la synthèse des N-hydroxylamines indoliques (R,4S)-34a et (S,4S)-34b.
Présentation des résultats
III-1- Addition de lindole sur la nitrone (S)-11 en milieu acide
Lorsque la nitrone (S)-11 a été additionnée à lindole dans les conditions mises au point précédemment au laboratoire, les deux N-hydroxylamines diastéréoisomères (R,4S)-34a et (S,4S)-34b ont été obtenues dans un rapport diastéréoisomérique de 3:2. Elles ont été isolées avec respectivement 32% et 20% de rendement, au sein dun mélange complexe de produits.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 117
Les principaux produits secondaires obtenus lors de cette réaction sont dus aux conditions acides de la réaction ( REF _Ref237667062 \h Figure 38). Parmi ceux-ci, les composés méthoxylés 45 ainsi que le dimère indoline 46 et le 3,3-diindolylalcane 47 ont pu être identifiés par analyse des spectres RMN 1H du brut réactionnel.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 38 : sous-produits de la réaction
La formation du dimère indoline 46 est expliquée par la réactivité connue de lindole sur lui-même en milieu acide. Le 3,3-diindolylalcane 47 résulte de laddition dune seconde molécule dindole sur un sel dazafulvénium intermédiairement formé par élimination du motif N benzylhydroxylamine des N hydroxylamines indoliques 34 en milieu acide. La formation des composés méthoxylés 45 est également explicable par la formation du même sel dazafulvénium attaqué cette fois par le méthanol utilisé comme solvant ( REF _Ref229219843 \h Schéma 118).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 118
Au sein de ce mélange complexe, il a été difficile disoler les N hydroxylamines (R,4S) 34a et (S,4S)-34b avec des rendements corrects. Lors de la purification par chromatographie sur gel de silice, une partie de ces deux diastéréoisomères se trouvait contaminée par les sous-produits de la réaction. Une étude doptimisation et de screening de conditions a donc été effectuée.
Screening de conditions expérimentales
Différentes conditions ont été testées : addition dun co-solvant, modification de lagent dactivation de la nitrone (acides phosphoriques, acides de Lewis dérivés des lanthanides), utilisation du bromure de 3-indolylmagnésium ( REF _Ref228793534 \h Tableau 8). Une liste non-exhaustive des différents tests effectués est décrite dans le REF _Ref228793534 \h Tableau 8.
Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant de lacide chlorhydrique comme agent dactivation (entrée 1 à 3). Lorsquun autre agent dactivation est utilisé, la quantité de produits secondaires augmente. La montmorillonite K10 (entrée 4) offre une acidité trop importante puisquelle favorise la formation du sel dazafulvénium, caractéristique de lélimination du motif benzylhydroxylamine sur les substrats 34 souhaités. De plus, les acides phosphoriques ne permettent pas dactiver la réaction (entrées 5 et 6). Lusage dacide de Lewis dérivés des lanthanides (entrée 7) ne permet pas disoler les hydroxylamines du reste des produits secondaires, présents en forte proportions. Lutilisation du bromure de 3 indolylmagnésium préparé par réaction du bromure déthylmagnésium soit sur lindole (entrée 8), soit via un échange halogène-métal sur le 3 bromo N triméthylsilylindole (entrée 9), ne permet pas l addition sur la nitrone ±-chirale.
entréesolvantco-solvantacideRéactif indoliqueobservationsRdtr.d.1MeOHHCl sec formé in situindole (1 éq.)Présence des sous-produits
Taux de conversion / nitrone = 85%52%(R,4S)-34a
/
(S,4S)-34b
1,5:12MeOH
4CH2Cl2 1HCl 2N dans Et2O
(2 éq.)indole (1 éq.)Diminution des sous-produits
Taux de conversion / nitrone = 85%49%(R,4S)-34a
/
(S,4S)-34b 5:13MeOH
5CH2Cl2 1HCl 2N dans Et2O
(2 éq.)indole (1 éq.)Diminution des sous-produits
Taux de conversion / nitrone = 85%52%(R,4S)-34a
/
(S,4S)-34b 1,5:14(ClCH2)2Montmorillonite K10indole (1 éq.)Beaucoup de N benzylhydroxylamine mettant en évidence la formation du sel dazafulvéniumPas disolement possible5CH2Cl2H3PO4indole (1 éq.)Pas de N hydroxylamines indoliques6CH2Cl2 EMBED ChemDraw.Document.6.0 indole (1 éq.)Pas de N hydroxylamines indoliques7THFSc(OTf)3indole (1 éq.)Trop de produits secondairesPas disolement possible8THFbromure de 3-indolylmagnésium
(2 éq.)Pas de réaction9THFN-TMS-3-bromoindole (2éq.) + EtMgBr (2 éq.)Pas de réactionTableau SEQ Tableau \* ARABIC 8
Le meilleur rapport diastéréoisomérique a été obtenu lorsque la réaction a été effectuée avec une solution éthérée dHCl 2N dans léther, dans un mélange 4:1 de MeOH/CH2Cl2 ( REF _Ref235932860 \h \* MERGEFORMAT Schéma 119) .
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 119
Cependant, les sous-produits sont toujours présents en quantité non négligeable. Les dérivés méthoxylés notamment, ont rendu la purification délicate. Les N-hydroxylamines indoliques (R,4S)-34a et (S,4S)-34b ont pu être néanmoins isolées avec respectivement 42 et 7% de rendement.
Diastéréosélectivité observée
Lobtention des deux diastéréoisomères peut être rationnalisée par les modèles de Houk et de Felkin-Ahn ( REF _Ref228872461 \h Schéma 120). NOTEREF _Ref236279173 \h \* MERGEFORMAT 80
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 120
Ainsi, soit le groupement N-benzylcarbamate oriente lattaque sur la face Re en raison de lencombrement stérique important quil engendre, conduisant ainsi à la N hydroxylamine (R,4S)-34a, soit le système adopte une conformation de type Felkin-Ahn, qui place le groupement le moins encombrant prés du centre électrophile, ce qui conduit au composé (S,4S) 34b par attaque de lindole sur la face Si. Cette approche est défavorisée car la proximité des différents héteroatomes de loxazolidinone et de la nitrone engendre des répulsions électrostatiques défavorables.
Le diastéréoisomère minoritaire (S,4S)-34b a pu être recristallisé dans le dichlorométhane et une étude de la diffraction des rayons X a pu être effectuée ( REF _Ref235932995 \h Figure 39). Il est à noter que la stéréochimie absolue (R,4R) de lhydroxylamine énantiomère avait également été attribuée par diffraction des rayons X, confirmant ainsi une stéréochimie relative anti dans les diastéréoisomères minoritaires obtenus lors de ces réactions. La configuration relative des deux centres stéréogènes a donc été mise en évidence, et la configuration absolue du centre créé a été déduite de ces données. La configuration absolue du diastéréoisomère majoritaire (R,4S) 34a a pu être attribuée par analogie avec ces analyses.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 SHAPE \* MERGEFORMAT
Figure SEQ Figure \* ARABIC 39 : figure ORTEP de lhydroxylamine (S,4S) 34b
III-2- Obtention des dérivés N-pivaloylés de lazaelliptitoxine
A partir des diastéréoisomères optiquement purs
Une fois les deux diastéréoisomères isolés, la synthèse a été poursuivie jusquà la formation du squelette tétrahydro-²-carboline de l azaelliptitoxine. Il est à noter que les étapes suivantes ont été effectuées sur les diastéréoisomères (R,4S) 34a et (S,4S) 34b optiquement purs. Nous ne décrirons dans ce manuscrit que les résultats obtenus à partir de la N-hydroxylamine (R,4S)-34a.
La première étape consiste à réduire par hydrogénolyse la N-benzylhydroxylamine (R,4S) 34a en amine primaire ( REF _Ref228878557 \h Schéma 121). Pour cela, le diastéréoisomère a été mis en réaction avec le catalyseur de Pearlman sous atmosphère dhydrogène et en milieu acide. Lamine primaire (R,4S) 48a a été obtenue avec un rendement quantitatif. Cette hydrogénolyse est la méthode de choix pour réduire les N hydroxylamines benzyliques en amines primaires. Elle a été largement utilisée pour lobtention des amines primaires via la chimie des aldonitrones benzyliques. Cette méthode permet de réduire chimiosélectivement lamine benzylique sans toucher loxazolidinone N benzylée.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 121
Lamine primaire (R,4S) 48a a été ensuite protégée pour éviter son implication dans la réaction de Pictet-Spengler envisagée pour la formation du squelette tétrahydro-²-carboline. Dans ce but, il a été nécessaire de choisir un groupement protecteur stable à la fois en conditions acides (conditions de la réaction de Pictet-Spengler) et en conditions basiques (conditions de Birch envisagées pour la débenzylation de loxazolidinone). De plus, limplication de lamine dans la réaction de Pictet-Spengler sera dautant plus diminuée si le groupement choisi est encombrant et électroattracteur, puisque lazote sera moins disponible et moins nucléophile.
Afin de répondre à tous ces critères, nous avons choisi de protéger lamine par le groupement pivaloyle ( REF _Ref228878557 \h Schéma 121). Lutilisation de ce groupement pour la protection damines primaires est peu décrite dans la littérature car sa déprotection seffectue dans des conditions acides ou basiques drastiques. La protection de lamine (R,4S) 48a par le chlorure de pivaloyle conduit à la formation du composé (R,4S) 49a avec 96% de rendement. Notons que cette pivaloylation conduit à lamide (S,4S)-49b énantiomère avec un rendement quantitatif sur cette étape. Il a alors été nécessaire de débenzyler loxazolidinone afin de rendre disponible son atome dazote pour la réaction de Pictet-Spengler finale.
Cette déprotection seffectue par une réaction de Birch ( REF _Ref228878557 \h Schéma 121). La mise au point des conditions de réaction a permis de débenzyler loxazolidinone sans pour autant réduire le noyau indolique, habituellement di- et tétrahydrogéné par cette méthode. NOTEREF _Ref228077090 \h \* MERGEFORMAT 158, NOTEREF _Ref229192797 \h \* MERGEFORMAT 159 Nous avons mis en évidence que sept équivalents dans le milieu étaient nécessaires pour conduire à une réaction complète. De plus, nous avons constaté que lutilisation de neuf équivalents dans le milieu réactionnel conduit à la formation des composés indoliques réduits. Le composé débenzylé (R,4S) 3a a été obtenu avec un rendement quantitatif. Ce composé a ainsi été obtenu en trois étapes à partir de la N hydroxylamine (R,4S) 34a avec 96% de rendement global. La synthèse de ce composé sest effectuée en sept étapes à partir du (S)-glycidol énantiopur et avec 29% de rendement global.
La cyclisation de Pictet-Spengler met en jeu le composé (R,4S) 3a et le diméthylacétal de laldéhyde aromatique choisi.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 122
Nous allons ici développer les réactions effectuées avec les diméthylacétals du p anisaldéhyde et du syringaldéhyde. Le REF _Ref237675091 \h Schéma 122 présente la réaction effectuée avec le diméthylacetal du p anisaldéhyde, au reflux du mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique dans un rapport 3:1.
De telles réactions ont déjà été utilisées dans le cadre de la synthèse danalogues de lazaelliptitoxine et de lazapodophyllotoxine. NOTEREF _Ref226961013 \h \* MERGEFORMAT 36, NOTEREF _Ref226957887 \h \* MERGEFORMAT 38 Dans tous les cas, la réaction a été stéréosélective, en faveur de la formation du centre stéréogène 5 de stéréochimie relative 1,3 trans avec le centre 11a.
Daprès les observations décrites par Lemaire et coll. dans le cadre de la synthèse de dérivés comportant une unité tétrahydroquinoléine ( REF _Ref235934035 \h Schéma 123), la stéréochimie de la réaction serait gouvernée par le centre 11a de loxazolidinone, conduisant à une stéréochimie 1,3-trans entre les centres 5 et 11a.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 123
Les auteurs ont envisagé que la réaction passait par un intermédiaire de type N acyliminium Z, attaqué par la position 2 de lindole sur sa face la moins encombrée ( REF _Ref229194422 \h Figure 40). Bien que la position 11 du dérivé impliqué dans leur réaction est hybridé sp2, les auteurs nobtiennent quun seul diastéréoisomère ( REF _Ref235934035 \h Schéma 123). Ainsi, nous pouvons imaginer que seule la position 11a oriente la stéréosélectivité de la réaction ( REF _Ref229194422 \h Figure 40).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 40 : stéréosélectivité de la réaction de Pictet-Spengler
La stéréochimie des centres 11, 11a et 5 du composé 1a a été déterminée par expériences nOe (RMN 1H, 500 MHz, C6D6) et les valeurs des constantes de couplage ont été comparées à celles décrites dans la littérature, mettant en évidence :
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Figure SEQ Figure \* ARABIC 41 : étude stéréochimique
une relation cis entre les centres 11 et 11a par irradiation du proton 11a-H,
une confirmation de la relation cis entre 11 et 11a par la valeur des constantes de couplage (J = 3,0-3,1 Hz),
une relation trans entre les centres 5 et 11a par irradiation de 11a-H et
une corrélation entre les protons 11a-H et 2-H, 6-H montrant une proximité spatiale entre les protons du benzylidène et celui du centre 11a.
Le groupement benzylidène adopte une orientation pseudo-axiale, presque orthogonale par rapport au reste de la molécule qui présente une structure pseudoplanaire. La présence de lépimère correspondant na pas été détectée.
Cette voie de synthèse nous a permis de valider la formation de quatre analogues 11 N pivaloylés de lazaelliptitoxine présentés en REF _Ref229196560 \h Figure 42. La synthèse des composés 1a, 1b, 2a, et 2b seffectue avec des rendements très différents selon le diastéréoisomère mis en réaction et lacétal considéré.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Figure SEQ Figure \* ARABIC 42 : analogues 11-N-pivaloylés de lazaelliptitoxine et rendements de la réaction de Pictet-Spengler
Les expériences nOe effectuées sur les analogues 1b et 2a ont conduit aux observations suivantes :
1bune très faible corrélation entre les protons 11-H et 11a-H par irradiation du proton 11a-H, mettant en évidence une relation trans
une très faible corrélation entre les protons 5-H et 11a-H par irradiation de 11a-H, mettant en évidence une relation trans
une corrélation entre les protons 11a-H et 2-H, 6-H et 11a-H et 3 H, 5-H montrant une proximité spatiale entre les protons du benzylidène et celui du centre 11a2aune correlation entre les protons 11-H et 11a-H par irradiation du proton 11a-H mettant en évidence une relation cis
une très faible corrélation entre les protons 5-H et 11a-H par irradiation de 11a-H, mettant en évidence une relation trans Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 9
Ainsi, à partir dune même nitrone de départ il a été possible disoler et de caractériser quatre analogues de dérivés 11 aminés de lazaelliptitoxine. Cependant, létape limitante de la stratégie de synthèse est laddition nucléophile de lindole sur la nitrone ±-chirale, qui ne permet pas d isoler les N hydroxylamines (R,4S)-34a et (S,4S)-34b avec de bons rendements. Nous avons envisagé de poursuivre la synthèse sur le mélange des deux diastéréoisomères afin de les purifier plus loin dans la stratégie. Cependant, ces deux composés nont pu être séparés par la suite. Une voie de synthèse alternative a donc été mise en place afin disoler les diastéréoisomères avec plus de facilité.
Modification de la voie de synthèse
Il a été envisagé de travailler sur lencombrement stérique de lamine formée après réduction de la N-hydroxylamine ( REF _Ref229207340 \h Schéma 124). La réduction du mélange brut des N hydroxylamines benzyliques 34a et 34b en amines benzyliques a été effectuée par action dune solution méthanolique acide de chlorure de titane (III). A ce niveau, la majorité des sous-produits obtenus lors de laddition de lindole sur la nitrone ont pu être séparés. Cependant, les deux diastéréoisomères (R,4S)-50a et (S,4S)-50b nont pas pu être isolés. Seules de petites proportions des diastéréoisomères (R,4S)-50a et (S,4S)-50b ont pu être obtenus purs avec respectivement 55 et 96% de rendement, à partir de fractions de diastéréoisomères 34a et 34b séparés mais contaminés par les sous-produits de type methoxy.
Ces amines benzyliques ainsi obtenues ont été mises en réaction dans les conditions typiques de pivaloylation damines secondaires. Cependant, la réaction na pas conduit à la formation des amides (R,4S)-51a et (S,4S)-51b attendues. La position pivaloylée dans la molécule sest avérée être la position 1 de lindole, pourtant moins nucléophile que lamine ( REF _Ref229207340 \h Schéma 124).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 124
Nous avons pu remarquer à ce niveau de la synthèse que la séparation des deux diastéréoisomères ainsi que leur purification complète vis-à-vis des sous-produits résiduels était plus facile. Bien quil nexiste que peu dexemples de protection et donc de déprotection de lindole par un groupement pivaloylé, nous avons poursuivi la synthèse à partir du composé (R,4S)-41a.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 125
Lhydrogénolyse de (R,4S)-52a conduisant à lamine primaire (R,4S)-53a a été suivie de la pivaloylation de lamine libre pour conduire au composé (R,4S)-54a avec 48% de rendement sur les deux étapes. Lénantiomère 52b a conduit à lamine primaire 53b avec 82% de rendement. A ce niveau, le composé 53b na pu être utilisé pour poursuivre la synthèse en raison dune trop faible qantité de produit.
La réaction de Pictet-Spengler a nécessité la débenzylation de lazote de loxazolidinone, effectuée par une réaction de Birch. Lors de cette étape effectuée avec 7 équivalents de lithium, nous avons observé la présence du composé (R,4S)-3a pour lequel lazote indolique est déprotégé, cependant, la réaction nétait pas complète. Loptimisation de cette étape a conduit à la double déprotection de loxazolidinone et du noyau indolique, en une étape, en doublant la quantité de lithium mise en réaction (14 éq.). Comme précédemment, nous avons constaté que si cette quantité dépassait les 14 équivalents, lindole est réduit en dihydro- et tétrahydroindoles. Le composé (R,4S)-3a a été obtenu quantitativement dans les conditions de Birch optimisées. Cette stratégie parallèle na pas été appliquée à lautre diastéréoisomère (S,4S) 34b en raison de la faible quantité de substrat isolé.
Il est à noter quune telle pivaloylation chimiosélective sur des composés indoliques fonctionnalisés ainsi que la dépivaloylation chimiosélective douce de dérivés indoliques complexes nétait pas, à notre connaissance, décrite dans la littérature. Une étude de ces conditions a donc été effectuée et sera décrite dans le troisième chapitre.
III-3- Essais de dépivaloylation des produits finaux
Afin de préparer la 11-aminoazaelliptitoxine et de fonctionnaliser lamine primaire libérée, il était nécessaire de dépivaloyler lamine en position 11. Cependant, ce groupement, peu employé pour la protection damines est généralement déprotégé dans des conditions drastiques. Ce sont des conditions généralement très acides et la réaction requiert un chauffage à reflux pendant plusieurs heures : acide trifluoroacétique dans leau à reflux, acide sulfurique concentré à reflux, acide chlorhydrique concentré à reflux. De plus, le groupement pivaloyle peut être déprotégé en conditions basiques en présence de lithium et de naphtalène. Nous savons par lexpérience que le groupement pivaloyle nest pas éliminé dans les conditions de Pictet-Spengler qui nécessitent 25% en volume dacide trifluoroacétique chauffé au reflux du dichlorométhane pendant 7h, ni dans les conditions de Birch. Nous avons donc effectué des essais de dépivaloylation sur modèles afin de déterminer les conditions optimales pour libérer lamine ( REF _Ref229212002 \h Schéma 126, REF _Ref229212016 \h Tableau 10).
Les différents essais, dont un nombre non exhaustif est décrit dans le REF _Ref229212016 \h Tableau 10, nont pas permis deffectuer cette déprotection de la molécule modèle. Soit les conditions ne conduisent quau produit de départ, soit elles sont trop acides et conduisent à la formation du dimère indoline. Cette dépivaloylation est en cours détude au laboratoire.
Une piste méthodologique intéressante sest imposée à nous lors de létude de la régiosélectivité de la pivaloylation des amines indoliques et de leur déprotection. Ceci fera lobjet du prochain chapitre. En effet, il est apparu quune amine secondaire pivaloylée pouvait se déprotéger dans les conditions de réduction de Birch. Ainsi, une substitution supplémentaire de notre amine pourrait nous permettre de déprotéger le groupement pivaloyle dans ces conditions. La dernière piste encourageante est étudiée par Olga Burchak (stagiaire postdoctorale) qui repose sur ce même principe de substitution supplémentaire de lazote.
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 126
entréesconditionsobservationsRéférence associée1Li, naphthalèneréactif de départ NOTEREF _Ref237680230 \h 2422HCl 6N dans le propanol, reflux, 5 joursréactif de départ NOTEREF _Ref229287751 \h \* MERGEFORMAT 241(b)3HCl 6N dans le propanol, microondes, 200°C, 20 minréactif de départ NOTEREF _Ref229287751 \h \* MERGEFORMAT 241(b)4HCl 6N dans leau, t.a. 3 joursréactif de départ NOTEREF _Ref229287751 \h \* MERGEFORMAT 241(b)5HCl 12N, 30min, t.aDimère 100% NOTEREF _Ref229287751 \h \* MERGEFORMAT 241(b)6SmI2 2 éq., HMPA 20 éq., THF, t.a.réactif de départ7NaAlH4, THF, 2 joursréactif de départTableau SEQ Tableau \* ARABIC 10
Conclusions
Nous avons mis au point une synthèse stéréosélective de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine via l addition de l indole sur la nitrone ±-chirale (S)-11. Nous avons déterminé sans ambiguïté les configurations absolues des deux centres stéréogènes formés, par études nOe des produits finaux et diffraction des rayons X de la N-hydroxylamine indolique minoritaire intermédiaire 34b.
Cette voie de synthèse a permis l accès aux dérivés N-pivaloylés en 8 étapes à partir du (S)-glycidol commercial avec de 1,3 à 24% de rendement global. L étape clé a été l addition du noyau indolique sur la nitrone ±-chirale (S)-11 en milieu acide pour conduire à la formation de deux N hydroxylamines indoliques diastéréoisomères (R,4S)-34a et (S,4S)-34b. Le meilleur rapport diastéréoisomérique (5:1) a été obtenu lorsque la réaction a été effectuée avec une solution éthérée dHCl 2N dans un mélange 4:1 de MeOH/CH2Cl2. Cependant, le rendement global est resté modeste (50%) et la séparation a été tout aussi difficile à effectuer. Le développement dune voie de synthèse alternative a permis de résoudre ce problème.
Afin de saffranchir du problème de déprotection finale, de diminuer le nombre de séquences de protection-déprotection, et daugmenter le rendement global des synthèses, nous nous sommes proposé de mettre au point une nouvelle synthèse multi-étapes des dérives 11 aminés de lazaelliptitoxine en utilisant laptitude de certains indoles N-protégés à se métaller régiosélectivement sur leur position 2. Les résultats préliminaires de ce travail seront présentés dans le chapitre IV.
Le développement de la voie de synthèse alternative nous a permis de mettre en évidence la pivaloylation chimiosélective de lindole vis-à-vis du groupement N-benzylamine secondaire dans les composés (R,4S)-52a et (S,4S)-52b et de développer une nouvelle méthode de dépivaloylation des indoles, que nous allons maintenant développer.
CHAPITRE III
Mise au point dune méthode de dépivaloylation des noyaux indoliques Chapitre III : Mise au point dune méthode de dépivaloylation des noyaux indoliques
Les N-protections des noyaux indoliques
Le choix dun groupement protecteur est une étape cruciale en synthèse multi-étapes. Afin de sélectionner le groupement protecteur le plus adapté à une synthèse envisagée, le chimiste doit prendre en compte différents facteurs tels que la compatibilité de ce groupement vis-à-vis des conditions expérimentales de la stratégie de synthèse, la compatibilité des conditions de protection/déprotection avec les fonctions présentes et à venir sur la molécule et lorthogonalité éventuelle vis-à-vis dautres groupements protecteurs. Pour répondre à tous les critères qui peuvent être imposés par la stratégie de synthèse, une large gamme de groupements sont proposés.
Le choix dun groupement protecteur pour les noyaux indoliques est capital. En effet, ces hétérocycles aromatiques ont la propriété de dimériser en milieu acide. Ainsi, un groupement protecteur porté par lhétéroatome peut permettre de diminuer voire supprimer cette réactivité particulière. De plus, un groupement protecteur adapté peut permettre la lithiation régiosélective de lhétérocycle en position 2 vs la position 3, généralement plus réactive.
Afin de favoriser la lithiation en position 2 des noyaux indoliques, de nombreux groupements ont été mis au point. Les groupements protecteurs les plus utilisés dans ce but sont les dérivés arylsulfonylés, les carbamates, les groupements silylés et les amides. Les bases généralement utilisées pour déprotoner le noyau indolique et le faire réagir avec les partenaires électrophiles permettant ces protections sont des bases fortes telles que le n-butyllithium, les amidures de lithium ou lhydrure de sodium.
Nous allons présenter dans ce chapitre les méthodes les plus courantes de protections des noyaux indoliques et les conditions de déprotection associées.
I-1- Protection par les groupements arylsulfonylés
Les groupements tosyle ou phénylsulfonyle sont très utilisés en chimie des indoles. NOTEREF _Ref229284451 \h \* MERGEFORMAT 136 NOTEREF _Ref229284446 \h \* MERGEFORMAT 138, NOTEREF _Ref229284455 \h \* MERGEFORMAT 161 En plus de laccès facile et peu onéreux à leurs chlorures, ils forment généralement des produits solides et stables. Ils permettent déviter la dimérisation en milieu acide et laddition électrophile sur la double liaison C2-C3. De plus, ils permettent dorienter la formation de lanion en position 2 sous laction dune base forte telle que les butyllithiums.
La sulfonation de lazote des noyaux indoliques nécessite des conditions basiques fortes. Pour permettre la sulfonation de noyaux indoliques fonctionnalisés, Ottoni et al. ont étudié la sulfonation dindole en comparant différentes bases telles que lhydroxyde de sodium, lhydroxyde de potassium ou encore la triéthylamine lors de cette réaction ( REF _Ref229294925 \h Schéma 127).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 127
Ces bases sont plus faibles que celles employées auparavant et permettent un traitement et une purification plus faciles des bruts réactionnels. Lutilisation de soude ou triéthylamine permet d effectuer régiosélectivement la N-sulfonation, la soude offrant de meilleurs rendements. En testant ces conditions sur des dérivés de la tryptamine et de tétrahydro-²-carbolines, ils ont pu étudier la chimiosélectivité de la réaction et ont mis en évidence une double protection des substrats. En effet, les amines primaires (tryptamine) ou secondaires (tétrahydro-²-carboline) sont plus nucléophiles que l azote des noyaux indoliques, ce qui laisse penser que la protection de l indole ne s effectue quaprès protection complète de lamine de la chaine latérale. Il y a donc chimiosélectivité en faveur de ces amines vis-à-vis du noyau indolique.
La déprotection de ce groupement se fait classiquement par lutilisation dhydroxyde de potassium concentré. NOTEREF _Ref229296528 \h \* MERGEFORMAT 155
I-2- Protection par les carbamates
La protection de lazote des noyaux indoliques sous forme dun carbamate et notamment par le groupement tert-butoxycarbonyle a connu ces dernières années un regain dintérêt en raison de son caractère ortho-directeur. NOTEREF _Ref229296622 \h \* MERGEFORMAT 156 La protection se fait dans des conditions basiques douces ( REF _Ref229300243 \h Schéma 128).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 128
La méthode la plus utilisée de déprotection de ce groupement requiert des conditions acides fortes telles que le mélange TFA/CH2Cl2 1:1 mais nest pas toujours applicable aux substrats complexes ou au contraire, aux indoles non substitués qui peuvent dimériser ( REF _Ref229300243 \h Schéma 128). Des méthodes douces de déprotection de ce groupement ont été mises au point pour pallier ce problème.
Ainsi, en 1985, Rawal et al. ont montré quil est possible de déprotéger un noyau indolique uniquement par traitement thermique, sans solvant ni autres réactifs. La réaction se fait à 185°C et peut se suivre par lobservation du dégagement gazeux occasionné ( REF _Ref235587482 \h Schéma 129).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 129
En 1981, Hasan et al. ont étudié la déprotection de ce groupement dans des conditions basiques douces nécessitant lutilisation de léthanolate de sodium dans léthanol. NOTEREF _Ref229296622 \h \* MERGEFORMAT 156,
Léquipe de Coudert a mis au point en 2002 une méthode de déprotection mettant en jeu le fluorure de tétrabutylammonium. Cette méthode originale permet de déprotéger les noyaux indoliques dans des conditions très douces.
Ce groupement tert-butoxycarbonyle est très utilisé à lheure actuelle dans le cadre de létude de réactions palladocatalysées sur lindole. Un exemple, décrit récemment par Denmark et al. est présenté dans le REF _Ref244335380 \h Schéma 130.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 130
I-3- Protection par les groupements silylés
La silylation des noyaux indoliques a été principalement utilisée afin de stabiliser les 3 halogénoindoles, qui sont instables sils ne sont pas N-protégés. NOTEREF _Ref229304401 \h \* MERGEFORMAT 137 Lintérêt des 3 halogénoindoles réside dans le fait quils peuvent être utilisés pour effectuer des échanges halogène-métal sur la position 3. En effet, dans le cas des noyaux indoliques non protégés, il existe une compétition entre la N et la C-alkylation selon la nature du métal utilisé. De plus, quand lorganométallique dun indole N-protégé est formé par échange halogène-métal, il peut y avoir un réarrangement vers la métallation de la position 2. Ce réarrangement seffectue à une température supérieure à 78°C. NOTEREF _Ref229304401 \h \* MERGEFORMAT 137, NOTEREF _Ref229284446 \h \* MERGEFORMAT 138
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 131
Ainsi, les groupements silylés encombrants trouvent leur place dans la chimie de lindole. Cette protection permet de stabiliser les dérivés halogénés formés. De plus, lencombrement stérique quils génèrent limite la réactivité de la position 2 dans léventualité dun réarrangement thermodynamique de la position 3 vers la position 2. Leur déprotection par les fluorures est simple et efficace.
En 2002, Yang et al. ont utilisé le groupement tert-butyldiméthylsilyle pour préparer lacide 3-indolylboronique correspondant à partir du 3-bromoindole. De la même façon, ils ont pu préparer le stannane de tri-n-butyle, dans le but de préparer une chimiothèque de pyrazines bis-indoliques ( REF _Ref235593165 \h Schéma 132).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 132
I-4- Protection par formation damides : le groupement pivaloyle
Jusquen 2005, le groupement pivaloyle navait été utilisé sur les indoles que pour des études méthodologiques. En effet, en raison de lencombrement stérique quil génère, et de manière analogue aux groupements silylés encombrants, il protège la position N1 mais aussi la position C2. Teranishi et al. lont utilisé, par exemple, pour étudier la réaction de Friedel-Crafts asymmétrique intramoléculaire ( REF _Ref229307424 \h Schéma 133).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 133
Ils ont montré que lencombrement stérique engendré par le pivaloyle favorisait la réaction avec le centre C4, plutôt quavec le centre C2 généralement impliqué.
En 2007, Stuart et al ont utilisé la propriété du groupement pivaloyle de protéger la position C2 des noyaux indoliques dans le cadre de létude de leur couplage palladocatalysé avec le benzène. Cette réaction a été comparée à celle effectuée avec des noyaux indoliques N-acylés, moins encombrés ( REF _Ref229364871 \h Schéma 134).
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 134
Quand la réaction est effectuée sur un indole N-acylé, la présence dun oxydant est nécessaire. La nature de loxydant va jouer sur la régiosélectivité de la réaction. Les rendements séchelonnent de 78% à > 99,5% avec une concentration de 10% molaire en palladium. Les temps de réaction vont de 5 à 24 h. Dans le cas de lindole N-pivaloylé, aucun additif ni oxydant nest nécessaire au déroulement de la réaction si ce nest pour inverser la régiosélectivité de la réaction. Il est nécessaire alors dutiliser 200 équivalents dacétate de césium pour une concentration de 20% molaire en palladium pendant 3h de réaction mais le taux de conversion est seulement de 15%. Ce faible taux de conversion sexplique par le fait que la position 2 est très encombrée par le groupement pivaloyle. En effet, dans le cas où lon favorise la réaction sur la position 3 en najoutant aucun additif ou oxydant (et qui nécessite 300% molaire en palladium) la réaction seffectue avec une totale régiosélectivité et un taux de conversion de 100% sur 3h.
Le groupement pivaloyle présente donc un intérêt particulier dans la chimie des noyaux indoliques en raison de sa propriété à protéger la position C2. Cependant, le groupement pivaloyle est difficile à éliminer et ce facteur est probablement responsable de sa faible utilisation en tant que groupement protecteur du noyau indolique.
En 2005, Menéndez et al. ont décrit une méthode efficace de dépivaloylation des noyaux indoliques simples et fonctionnalisés par le diisopropylamidure de lithium ( REF _Ref229308041 \h Schéma 135).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 135
Cette méthode est basée sur un transfert dhydrure de type Meerwein Ponndorf Verley du diisopropylamidure de lithium vers le carbonyle du groupement pivaloyle puis libération du N-lithioindole.
Dans le cadre de la synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine, nous avions observé que la pivaloylation des amines benzyliques 39 dans les conditions de pivaloylation des amines secondaires conduisait exclusivement à la synthèse dun dérivé indolique N pivaloylé. Ce noyau indolique a ensuite pu être déprotégé dans les conditions de Birch en même temps que le groupement benzyle de loxazolidinone (Chapitre II).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 136
Nous avons alors voulu étudier plus en détails cette réaction de dépivaloylation ainsi que la chimiosélectivité de la pivaloylation damines indoliques. Nous avons enfin voulu vérifier la possibilité de lutiliser en tant que groupement ortho-directeur des lithiations de lindole.
Présentation des résultats
II-1- Protection / déprotection des noyaux indoliques simples
Détection des indoles pivaloylés en RMN
Les noyaux indoliques pivaloylés présentent un spectre particulier en RMN du proton. En effet, la proximité du groupement carbonyle provoque un déblindage des signaux des protons H2 et H7 du noyau indolique ( REF _Ref229374389 \h Figure 43).
SHAPE \* MERGEFORMAT SHAPE \* MERGEFORMAT
Figure SEQ Figure \* ARABIC 43 : mise en évidence de la pivaloylation du noyau indolique
Etude des noyaux indoliques simples, 3-, 5- et 6-substitués
La pivaloylation des indoles a été effectuée dans les conditions de pivaloylation des amines secondaires, en présence de 3 équivalents de chlorure de pivaloyle, 3 équivalents de triéthylamine et une quantité catalytique de diméthylaminopyridine dans le dichlorométhane à température ambiante. NOTEREF _Ref229368042 \h \* MERGEFORMAT 254a La déprotection du groupement pivaloyle a été effectuée dans les conditions de réaction de Birch, en présence de 7 équivalents de lithium.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 137
entréescomposéindolesProtectiona
Rdt RMN; Rdt isoléComposé pivaloyléDéprotectionb
Rdt RMN; Rdt isolé155Indole >99% ; >99%62e"99% ; e"99%2565-chloro>99% 63e"99% ; 69% (recrist.)3575-bromo>99% ; 51%64Indole débromé (quant.) ; 62%4586-chloro>99% ; n.c.a65n.c.a5595-méthoxy66% (>99%) b ; 80%66n.c.c ; 53%c6603-méthyl75%b; 72%67n.c.c,d7613-carboxyn.c.e ; 50%68n.c.c,da : instable lors de purifications
b : temps de réaction de 70h.
c: présence de dérivés indoliques réduits
d : pas de purification du mélange possible
e : mélange complexe
n.c. : « non connu »
Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 11
La méthode de pivaloylation utilisée est compatible avec toutes les fonctions testées. Lanalyse des résultats montre que la méthode de dépivaloylation conduit efficacement aux indoles correspondants dans le cas où ceux-ci sont stables dans les conditions de purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (entrées 1, 2 et 5). De plus, dans certains cas, la présence de composés indoliques réduits tels que les di- et tétrahydroindoles rend toute recristallisation difficile (entrées 5, 6 et 7). En effet, ces sous produits recristallisent partiellement en même temps que les substrats désirés. Il nest pas étonnant que la présence dhalogènes ne soit pas compatible avec la présence de lithium, notamment dans le cas du 3 bromoindole, puisquils peuvent séchanger facilement avec le lithium (entrée 3). En ce qui concerne le 3-formylindole (entrée 7), les conditions fortement basiques de cette méthode conduisent à un mélange complexe de produits avec présence dindole réduit en di- et tétrahydroindoles. NOTEREF _Ref228077090 \h \* MERGEFORMAT 158
Pour expliquer cette réaction de dépivaloylation, deux mécanismes peuvent être supposés.
EMBED ChemDraw.Document.6.0 Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 138
La déprotection peut seffectuer via un transfert monoélectronique comme dans la réaction de Birch ( REF _Ref229372742 \h Schéma 138, A). Cependant, il est possible que ce soit la formation damidure de lithium qui provoque cette dépivaloylation par attaque nucléophile sur le carbonyle pour conduire au N-lithioindole ( REF _Ref229372742 \h Schéma 138, B).
Nous avons vu que cette méthode permet de dépivaloyler des molécules indoliques complexes, comme lors de la synthèse de dérivés de lazaelliptitoxine. Nous allons maintenant nous intéresser à la chimiosélectivité observée lors de la modification de la voie de synthèse des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine.
II-2- Etude de la chimiosélectivité de la méthode
Protection par le groupement pivaloyle
Dans létude de la synthèse de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine, nous avons pu constater que la protection par le groupement pivaloyle se faisait chimiosélectivement sur le noyau indolique plutôt que sur lamine benzylique, pourtant plus nucléophile. Ce résultat peut être expliqué par lencombrement stérique important créé autour de lamine par le groupement benzyle, le noyau indolique et la N-benzyloxazolidinone. Nous avons décidé détudier ce paramètre par une étude succincte de la pivaloylation de N-benzyl-(indol-3-ylméthyl)-amines.
Dans un premier temps, nous avons étudié la pivaloylation compétitive de lindole et de la N-benzyl-N-méthylamine 69. Pour cela, les deux substrats de départ (1 éq. dindole et 1 éq. de N benzyl-N-méthylamine) ont été mis en réaction avec 1 éq. de chlorure de pivaloyle et 1 éq. de triéthylamine, en présence de DMAP dans le dichlorométhane à température ambiante.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 139
Nous avons navons obtenu que la N benzyl-N-méthylamine N-pivaloylée 70 et nous avons récupéré intégralement lindole mis en réaction.
Cette observation a été vérifiée sur la tétrahydro-²-carboline 71, en version intramoléculaire. Dans les conditions usuelles de pivaloylation des amines secondaires (3 éq. PivCl, 3 éq. Et3N), que nous avions utilisées dans le cadre de la synthèse des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine, seule la fonction amine secondaire a été pivaloylée ( REF _Ref229365730 \h Schéma 136).
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 140
Nous pouvons conclure de ces deux résultats que la pivaloylation se fait préferentiellement sur une amine secondaire peu encombrée plutôt que sur le noyau indolique.
Afin de généraliser ces observations et de comprendre la pivaloylation du noyau indolique vs lamine benzylique que nous avions préalablement observée, nous avons poursuivi notre étude sur des N-benzyl-(indol-3-ylalkyl)-amines différemment encombrées.
Pour cela, nous avons préparé les composés 73 et 75 pour lesquels lamine benzylique ne présente pas le même encombrement stérique. Le composé 73 a été synthétisé via une amination réductrice mettant en jeu le 3-formylindole et la benzylamine ( REF _Ref232330086 \h Schéma 141).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 141
Le composé 75 a été préparé selon la méthodologie daddition nucléophile des indoles sur les nitrones mise au point au laboratoire. NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200 La nitrone 43 a été synthétisée par addition nucléophile de N-benzylhydroxylamine sur le propanal en présence dun excès de sulfate de magnésium dans le dichlorométhane, puis elle a été mise en réaction avec lindole en milieu acide pour conduire à la N-benzylhydroxylamine indolique correspondante. Cette N hydroxylamine a ensuite été réduite dans les conditions de réduction des N hydroxylamines benzylique par une solution acide de chlorure de titane (III) pour conduire à lamine 64 ( REF _Ref232330707 \h Schéma 142).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 142
Les molécules 73 et 75 ont été mises dans les conditions de pivaloylation précédemment développées. Les résultats sont résumés dans le REF _Ref237749054 \h Schéma 143.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 143
Les rendements indiqués sont des rendements calculés sur les spectres RMN 1H des produits bruts, en raison des difficultés à purifier les produits.
Dans ces conditions, la pivaloylation du composé 73 a conduit à la formation dun mélange de composés mono- et dipivaloylés 76 et 78, ce dernier étant majoritaire. Le composé monopivaloylé 76 résulte de la pivaloylation de lamine benzylique. Nous pouvons donc supposer que lindole ne sera pivaloylé quaprès lamine.
Lorsque cette lamine benzylique est plus encombrée, ici par un groupement éthyle comme dans le produit 75, nous nobtenons quun seul produit monopivaloylé 80 résultant de la protection de lindole. En se basant sur les observations précédemment effectuées, nous pouvons supposer que lamine na pas été protégée en raison de lencombrement stérique. On peut supposer que ce composé résulte dune décompression stérique qui permet au groupement pivaloyle de migrer vers latome dazote du noyau indolique ( REF _Ref229375586 \h Figure 44).
Figure SEQ Figure \* ARABIC 44 : hypothèse de décompression stérique
Déprotection du groupement pivaloyle
La réaction de Birch qui a permis de débenzyler loxazolidinone de 49 lors de la synthèse des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine a aussi permis de dépivaloyler le noyau indolique. Cependant, lamine pivaloylée na pas été déprotégée par cette réaction. Pour que la réaction soit complète, 14 équivalents de lithium ont été nécessaires.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 144
Nous avons donc souhaité vérifier la chimiosélectivité de cette méthode de dépivaloylation, qui a permis de déprotéger un noyau indolique sans déprotéger l amine préalablement pivaloylée. Ainsi nous avons engagé la tryptamine N-pivaloylée 82 et la tétrahydro ²-carboline N-pivaloylée 72 dans les conditions de dépivaloylation développées.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 145
Lorsque la tryptamine pivaloylée 82 est mise dans les conditions de Birch, le réactif est intégralement récupéré. Cette réaction ne coupe donc pas la liaison amide secondaire. Cependant, lorsque la ²-carboline N-pivaloylée 72 a été mise dans les mêmes conditions, elle se retrouve déprotégée. Cette réaction a donc pu couper cette liaison amide tertiaire.
Nous pouvons alors supposer que la chimiosélectivité de cette dépivaloylation se fait en fonction du niveau de substitution de lamine de départ. Par hypothèse, une amine primaire pivaloylée ne se déprotège pas, contrairement à une amine secondaire pivaloylée.
Cette chimiosélectivité doit être exemplifiée afin de conduire à des conclusions plus précises.
Essais de lithiation en position 2 des noyaux indoliques N-pivaloylés
Lintérêt détudier le groupement pivaloyle en tant que groupement ortho-directeur de la lithiation de lindole réside dans le fait quil peut être facilement introduit et déprotégé selon la méthode développée.
Nous avons donc voulu tester la capacité des N-pivaloylindoles à se métaller en position 2. Pour cela, nous avons mis notre molécule dans les conditions de lithiation des indoles N protégés afin de générer le N-pivaloyl-2-lithioindole correspondant. Afin de valider la formation de ce dernier, divers éssais dalkylation en position 2 ont été effectués, en présence délectrophiles tels que leau deutériée, le méthanol deutérié ou liodure de méthyle. Dans tout les cas, le N-pivaloylindole de départ est récupéré de manière quasi-quantitative. Lorsque lindole est mis en réaction avec le diisopropylamidure de lithium, utilisé comme base pour former le N sulfonyl-2-lithioindole, NOTEREF _Ref229284446 \h \* MERGEFORMAT 138 le groupement pivaloyle a été éliminé, ce qui est en accord avec résultats observés par Menéndez et coll. ( REF _Ref235788598 \h Schéma 146). NOTEREF _Ref229977494 \h \* MERGEFORMAT 255
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 146
Suite aux résultats obtenus, nous avons conclu que le groupement pivaloyle nétait pas un groupement ortho-directeur de la lithiation de lindole.
Conclusions
Nous avons mis au point et étudié une méthode de pivaloylation / dépivaloylation des noyaux indoliques après lavoir observé lors de notre synthèse. Cette nouvelle réactivité des N pivaloylindoles nous a permis détudier la chimiosélectivité de la protection et de la déprotection mise en jeu, sur différents substrats.
Cette étude succincte nous a permis, de plus, de nous ouvrir des portes concernant la dépivaloylation de nos produits finaux. Ces premières observations sont prometteuses concernant la dépivaloylation finale de la position 11 des dérivés de lazaelliptitoxine. Si lobservation de la dépivaloylation chimiosélective des amides tertiaires est généralisée, nous pourrions donc alkyler lamide en position 11 pour pouvoir la déprotéger ensuite ( REF _Ref229379069 \h Schéma 147).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 147
CHAPITRE IV
Etude préliminaire dune voie de synthèse via le motif 2-indolylméthanamine
Chapitre IV : Etude préliminaire dune voie de synthèse via le motif 2-indolylméthanamine
Introduction bibliographique
Depuis de nombreuses années, notre laboratoire sintéresse à la réaction des nitrones avec les noyaux indoliques, qui permet un accès facile aux motifs 3-indolylméthanamines largement rencontrés dans des structures de composés bioactifs. Il a été montré que cette méthodologie pouvait conduire à des structures de type 1-(3 -indolyl)-1,2-diaminoéthane en utilisant une nitrone ±-aminée. L accès à ce motif, actuellement difficile à préparer par d autres méthodes, a permis d accéder à plusieurs familles d alcaloïdes bis-indoliques d origine marine. NOTEREF _Ref235843966 \h \* MERGEFORMAT 154, NOTEREF _Ref235844051 \h \* MERGEFORMAT 231
Dans le cadre de cette thèse, nous avons montré que l application de cette méthodologie à une nitrone ±-chirale possédant le motif oxazolidin-2-one permettait daccéder à une gamme de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine ( REF _Ref235768169 \h Figure 45).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 45
Cependant, si cette réaction clé a permis datteindre lobjectif principal de ce travail de thèse, elle sest aussi avérée être létape limitante de la voie de synthèse développée. Pour pallier ce problème, nous avons imaginé une nouvelle stratégie de synthèse, conduisant à la formation dun intermédiaire clé 2-indolylméthanamine possédant la majorité des fonctionnalités présentes dans les molécules cibles. Cet intermédiaire pourrait être issu de laddition nucléophile dun 2 métalloindole sur un partenaire électrophile de type imine activée, présentant des structures de nitrone ou dion iminium via une oxazolidine ( REF _Ref235768892 \h Figure 46).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 46
I-1 Métallation régiosélective des noyaux indoliques
Afin de développer cette stratégie de synthèse à partir de lindole non substitué en position 3, il est nécessaire dactiver la position 2 de façon à la faire réagir régiosélectivement. De nombreuses études méthodologiques ont permis de conduire à une activation régiosélective de la position 2 vs la position 3 de lindole. Dans les années cinquante, Shirley et Roussel ont montré que le N-méthylindole pouvait se lithier régiosélectivement en position 2 sous laction du n-butylithium. Le dérivé ainsi métallé peut réagir avec divers électrophiles pour conduire aux composés indoliques 2-substitués. Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse totale de la minovine ( REF _Ref235770877 \h Schéma 148).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 148
Cependant, ce groupement méthyle ne pouvant être éliminé, lutilisation de cette méthodologie a été limitée à la synthèse de composés indoliques N-méthylés. Les 2-lithioindoles pouvant être des intermédiaires-clés dans les synthèses de composés indoliques 2-substitués, Sundberg et Russel ont testé une variété de groupements protecteurs permettant la lithiation en position 2 et pouvant être enlevés aisément. NOTEREF _Ref229296528 \h \* MERGEFORMAT 155 Parmi les différents groupements étudiés, le benzènesulfonyle présentait lintérêt dêtre facilement introduit et pouvait être éliminé en conditions douces. Dautres groupements ortho-directeurs ont été découverts par la suite comme cela a été précédemment décrit dans ce manuscrit (p PAGEREF _Ref229309169 \h 78).
Parmi eux, les groupements carboxylate de lithium, tert-butoxycarbonyle, arylsulfonyle, ou N,N-diméthylaminométhyle sont les plus utilisés (Rappel : REF _Ref229192736 \h Figure 20).
REF _Ref229309169 \h Figure 20 : Les principaux groupes ortho-directeurs de lindole
I-2 Réaction des 2-lithioindoles avec les composés à double liaison C=N
Laddition de 2-lithioindoles aux composés à double liaisons C=N est très peu exemplifiée dans la littérature. Dans le cadre de la préparation de motif 2-indolylméthanamine, on ne trouve que quelques réactions très disparates applicables uniquement à des substrats bien précis.
Addition de 2-lithioindoles aux imines
Le groupement phénylsulfonyle a toujours été utilisé pour effectuer la lithiation en position 2 de lindole afin de faire réagir le 2-lithioindole sur les imines. Dans le cadre de la synthèse de ²-carbolines, Love et al l ont additionné à une variété de N-tosylimines afin de substituer la position 2 d un indole 3-substitué ( REF _Ref228160618 \h Schéma 149).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 149
Très récemment, Cheng et al. ont fait réagir des 2-lithioindoles N-phénylsulfonylés avec des N-tosylimines énantiopures pour conduire aux adduits correspondants avec dexcellents rapports diastéréoisomériques ( REF _Ref235773711 \h Schéma 150).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 150
Addition de 2-métalloindoles aux sels d iminiums
En protégeant lindole par le groupement t-butoxycarbonyle, Comins et al. ont préparé régiosélectivement le bromure de 2-indolylmagnésium, puis lont mis en réaction avec un sel dacyliminium cyclique pour conduire à ladduit correspondant avec 78% de rendement ( REF _Ref228093585 \h Schéma 151). NOTEREF _Ref228093210 \h \* MERGEFORMAT 153
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 151
Les auteurs ont montré que cette réaction navait pas lieu avec un N-phénylsulfonylindole. A notre connaissance, cette réaction est la seule décrite mettant en jeu un 2 métalloindole et un sel diminium.
Addition de 2-métalloindoles aux hydrazones
Le seul exemple trouvé dans la littérature mettant en jeu un 2-métalloindole et une hydrazone a été décrit par Enders et al. Les auteurs ont utilisé la (S) 1 amino 2 méthoxyméthylpyrrolidine (SAMP) comme inducteur de chiralité dans une attaque nucléophile du N-méthyl-2-lithioindole sur le propanal pour conduire à ladduit correspondant avec un très bon excès diastéréoisomérique ( REF _Ref228099852 \h Schéma 152).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 152
A notre connaissance il nexiste pas dexemple de réaction de 2-métalloindole avec des oximes ou avec leurs éthers.
Addition de 2-lithioindoles aux nitrones
La réaction de 2-lithioindoles aux N-benzylnitrones a été brièvement étudiée dans notre laboratoire dans la cadre du développement dune stratégie de synthèse des eudistomines ( REF _Ref235777326 \h Figure 47). NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 47
En effet, lanalyse rétrosynthétique alors proposée impliquait la formation dune 2 alkyl-N-hydroxylamine indolique obtenue par addition dun 2-lithioindole 3-substitué à une N benzylnitrone. Lapplication de cette méthodologie pouvait conduire, après transformations adéquates du composé clé, à la tétrahydro ²-carboline-N-hydroxylée intermédiaire.
Parmi les groupements ortho-directeurs disponibles, le choix s était porté sur l utilisation du carboxylate de lithium qui présente l intérêt de se déprotéger in situ lors du traitement aqueux de la réaction. NOTEREF _Ref228075483 \h \* MERGEFORMAT 140b
Stratégie de synthèse envisagée
Dans le cadre de la recherche de nouvelles voies daccès aux dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine, notre choix sest porté sur le développement dune stratégie basée sur laddition nucléophile dun 2-métalloindole sur un intermédiaire de type imine activée.
Selon lanalyse rétrosynthétique décrite dans la REF _Ref235768892 \h Figure 46 (p. PAGEREF _Ref235768892 \h 172), les dérivés 11 aminés 15, 16 et 17 pourraient être obtenus par addition nucléophile intramoléculaire de la position 3 du noyau indolique sur les nitrones 18-20. Ces nitrones pourraient être synthétisées selon deux voies de synthèse basées sur laddition dun 2-métalloindole à deux partenaires électrophiles différents. Les deux partenaires électrophiles envisagés sont les nitrones chirales 21-23 et des sels de N-acyliminiums formés in situ à partir des oxazolidines 24-26. Ces deux partenaires électrophiles pourraient déjà posséder les éléments fonctionnels présents dans les molécules cibles. Ils pourraient être obtenus à partir dun même substrat commercial, dérivé de la L-sérine, qui apporte le premier centre de chiralité des molécules, nécessaire pour contrôler la configuration des deux autres centres stéréogènes des molécules finales.
Résultats préliminaires
Les résultats présentés dans cette partie sont des résultats non-optimisés. Les essais effectués ont été mis en place pour étudier la faisabilité des stratégies envisagées.
III-1 Préparation de la nitrone 8 à partir de la O-benzyl-N-Boc-L-sérine
La première partie de cette étude a consisté en la synthèse des nitrone 8 à partir de la O-benzyl-N-Boc-L-sérine commerciale.
Le choix de la O-benzyl-N-Boc-L-sérine 27 de configuration (S) réside dans le fait que la mise en uvre des différentes étapes de la stratégie de synthèse proposée permettra de fixer la configuration absolue (S) du centre stéréogène C-11a qui lui correspond dans les molécules cibles 15-16 ( REF _Ref235780282 \h Figure 48).
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 48
La première étape a consisté à réduire la fonction acide carboxylique de la O benzyl N Boc L sérine 27 en alcool primaire par action dun hydrure. Les hydrures connus pour effectuer cette réaction sont les hydrures de bore et daluminium. En 1981, Kanellis et coll. ont effectué une étude comparative de la réduction d±-aminoacides N-protégés par l hydrure de diisobutylaluminium, l hydrure double de lithium et d aluminium, et le complexe borane-THF, connus tout les trois pour réduire des acides aminés non protégés en aminoalcools de manière non épimérisante.
D après leur étude, les hydrures daluminium nécessitent un chauffage à reflux du THF pour réduire la fonction acide et conduisent à lélimination du groupement tert-butoxycarbonyle présent sur lamine. Cependant, les rendements ont été moyens en raison de ladsorption partielle de produits réduits sur les sels daluminium formés au cours du traitement du mélange réactionnel. Pour ces raisons, ils ont considéré que le complexe borane-THF offrait de meilleurs résultats. Ainsi, ils ont réduits la O-benzyl-N-Boc-L-sérine 27 avec le complexe BH3 THF et ont obtenu lalcool correspondant avec 75% de rendement, sans épimérisation ni déprotection de lamine. En 1997, Altmann et al. ont utilisé lhydrure double de lithium et daluminium pour réduire le composé 27 en son alcool à température ambiante et ont obtenu le composé désiré 84 avec 65% de rendement. Les auteurs ont vérifié la stéréosélectivité de leur réaction par HPLC chirale, ce qui a mis en évidence un éxcès énantiomèrique de 99% du produit final.
Afin dobtenir le meilleur résultat possible, nous avons décidé de comparer la réduction de la sérine protégée 27 par les complexes borane-THF, borane-diméthylsulfure, et par lhydrure double de lithium et daluminium. Les résultats sont réunis dans le REF _Ref229905916 \h Tableau 12.
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Figure SEQ Figure \* ARABIC 49
entréehydrureconditionsrésultats1BH3.THF (2 éq.)THF, 0°C, suivi de 30min à 5hPas davancement2BH3.Me2S (2 éq.)THF, 0°C ( t.a., suivi de 30min à 5 joursRéaction incomplète après 5 jours
formation de nombreux sous- produits3LiAlH4 (2 éq.)THF, 0°C ( t.a., suivi de 1h à 3hRéaction complète au bout de trois heures et
produit obtenu pur avec 65% de rendement.Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 12
Lanalyse des résultats montre que, dans notre étude, les complexes de bore nont pas permis dobtenir lalcool 84. Cependant, nous avons pu lobtenir avec 65% de rendement en utilisant lhydrure double de lithium et daluminium.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 153
La stéréosélectivité de cette réaction n a pas été complètement étudiée faute de temps. Une fois de plus, différents pouvoirs rotatoires sont attribués à ce dérivé de la L-sérine ([±]D22 + 9,8 (c 4,00 ; CHCl3) [±]D24 +12,1 (c 1,00 ; CHCl3) produit commercial Aldrich"! (98%) [±]D20 +14,0 (c 1,0 ; CHCl3), le pouvoir rotatoire de son énantiomère est également décrit [±]D25 -8,5 (c 1,00 ; CH2Cl2)). Le pouvoir rotatoire que nous avons obtenu ([±]D27 +10,5 (c 1,1 ; CHCl3)) met en évidence une épimérisation partielle, compte tenu de la valeur obtenue par Kokotos en 1990 ([±]D24 +12,1 (c 1,00 ; CHCl3)) NOTEREF _Ref235529879 \h \* MERGEFORMAT 270 et contrairement aux observations de Altmann et al. NOTEREF _Ref235940905 \h \* MERGEFORMAT 267 Létude des esters de Mosher de ce composé permettrait de définir plus précisément lexcès énantiomérique obtenu.
Létape suivante a consisté à déprotéger lamine afin de pouvoir lengager dans une réaction damination réductrice ( REF _Ref229908345 \h Schéma 154).
La déprotection des carbamates de tert-butyle est bien connue. NOTEREF _Ref229970266 \h \* MERGEFORMAT 244 Nous avons choisi une déprotection en milieu acide en utilisant une solution de HCl anhydre généré in situ par addition de chlorure dacétyle dans le méthanol. Ainsi, le sel correspondant est simple à isoler du milieu par évaporation du milieu réactionnel puis lavages successifs à lacétate déthyle.
Dans un premier temps, nous avons souhaité protéger lalcool par un groupement triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) avant de déprotéger lamine ( REF _Ref229908345 \h Schéma 154). Le choix de ce groupement protecteur reposait sur sa propriété à se couper facilement en présence dions fluorures et sa stabilité vis-à-vis dune grande variété de conditions que les autres groupements silylés. Cependant, lalcool était également déprotégé en milieu acide, lors de létape de déprotection de la fonction amine.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 154
Nous avons donc décidé deffectuer cette protection de lalcool après lamination réductrice. En effet, les aminations réductrices sur des ²-aminoalcools offrent généralement de bons résultats et l alkylation est chimioséléctive. NOTEREF _Ref228767682 \h \* MERGEFORMAT 192, NOTEREF _Ref229911635 \h \* MERGEFORMAT 274- NOTEREF _Ref229911642 \h \* MERGEFORMAT 277 Cependant, nous avons pu mettre en évidence après déprotection de l amine, une épimérisation par la mesure du pouvoir rotatoire du composé 86, et ce, malgré les différences entre les valeurs décrites dans la littérature : [±]D27 1.35 (c 1.0, MeOH) ([±]D25 lit. 8.4 (c 1.1, H2O)), énantiomère [±]D25 lit. + 4.6 (c 1.0, MeOH)). Cette épimérisation peut être issue de la première étape de réduction à l hydrure double de lithium et d aluminium, que nous avions observé préalablement.
L amination réductrice envisagée consistait à faire réagir lamine libérée par traitement basique préalable (dissolution du sel dans une solution de bicarbonate de sodium puis extraction à lacétate déthyle) ou in situ (par réaction avec la triéthylamine du milieu), avec des aldéhydes riches en électrons. Les aldéhydes testés sont le syringaldéhyde, le 3,5-diméthoxybenzaldéhyde et le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Ces deux derniers nous permettaient en effet dévaluer limplication éventuelle du phénol du syringaldéhyde dans la réaction. Afin de compléter cette étude, nous avons décidé détudier cette même réaction avec les diméthylacétals correspondants. Les principaux résultats sont résumés dans le REF _Ref229970843 \h Tableau 13.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 155
entréesconditionsrésultatsréférences11) ArCHO (1,2 éq.), MgSO4, THF
2) NaBH4 (2,4 éq.) EtOHRéaction incomplète
Amine difficilement séparable des aldéhydes résiduelsJacobsen, E. J. et coll.
Anelli, P. L. et coll.21) ArC(OMe)2 (2,2 éq.), PTSP, toluène, reflux, Dean-Stark
2) NaBH4, EtOHBeaucoup de produits secondaires
Très difficile à purifierPavia, A. A. et coll.31) ArCHO (1,2 éq.),
Et3N (1,2 éq.), MgSO4, MeOH
2) NaBH4Peu de sous-produits
Addition séquentielle des réactifs sans évaporation de solvant
Pas de traitement basique préalable pour libérer lamine
Obtention de lamine 87 avec 68% de rendement
Obtention de lamine 89 avec 44% de rendementRomo, D. et coll.Tableau SEQ Tableau \* ARABIC 13
Lanalyse des résultats montre que les conditions expérimentales mises au point par Jacobsen et coll., Anelli et coll. et Pavia et coll. ne nous ont pas permis dobtenir les amines 73. Cependant, lorsque les réactions ont été effectuées dans les conditions expérimentales mises au point par Romo et coll. les amines 87 et 89 ont été obtenues avec des rendements respectifs non optimisés de 68 et 44%.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 156
Le mécanisme proposé passe par la formation dune oxazolidine en équilibre avec limine benzylique correspondante. Lhydrure impliqué va donc réagir sur le centre électrophile conduisant ainsi à lamine attendue ( REF _Ref229911929 \h Schéma 157). NOTEREF _Ref229911635 \h \* MERGEFORMAT 274
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 157
Synthèse de la nitrone
Les ²-aminoalcools 87 (R = H) et 89 (R = OMe) ont été transformés en nitrones en deux étapes. La première étape a consisté à protéger la fonction alcool des conditions d oxydation nécessaires à la formation de la nitrone. Ainsi, les amines 87 et 89 ont été mises en réaction avec le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle en milieu basique dans le dichlorométhane pour conduire aux éthers 90 et 92 avec des rendements non optimisés. A ce stade de létude, nous avons étudié loxydation de lamine 90 en nitrone 21 dans les conditions décrites par Murahashi et coll. ( REF _Ref235784551 \h Schéma 158). NOTEREF _Ref227041297 \h \* MERGEFORMAT 46
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC \* MERGEFORMAT 158
La nitrone 21 a été obtenue avec 70% de rendement après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. Dans le cadre de ce travail, nous avons obtenu la nitrone chirale 21 en 5 étapes à partir de la O-benzyl-N-Boc-L-sérine avec un rendement global non optimisé de 17%.
Lamine 92 a pu être obtenue selon cette stratégie de synthèse, cependant, son oxydation en nitrone na pu être effectuée faute de produit. Enfin, lamine 91 pour laquelle R = OH et qui correspond à lutilisation de syringaldéhyde lors de lamination réductrice na pu être obtenue selon cette stratégie de synthèse. Sa voie daccès devra donc être développée.
Tests daddition nucléophile de la position 2 de lindole sur la nitrone 19c
Utilisation de lindole N-carboxylate de lithium
Laddition nucléophile de la position 2 de lindole peut se faire à partir de différents 2 lithioindoles N-protégés comme nous lavons vu précédemment. En particulier, Hélène Mauger-Chalaye a montré, dans le cadre de sa thèse, que le N-carboxylate-2-lithioindole généré in situ à partir de lindole selon la méthode développée par Katritzky NOTEREF _Ref228075483 \h \* MERGEFORMAT 140b sadditionnait aux nitrones pour conduire aux adduits correspondants. (p. PAGEREF _Ref229971510 \h 171). NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200b
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 159
Comme précédemment décrit, cette méthode permet de saffranchir des deux étapes de protection/déprotection généralement nécessaires.
Nous avons dès lors choisi de tester cette méthode pour effectuer la réaction daddition du 2-lithioindole-N-carboxylate sur la nitrone 19 ( REF _Ref229973191 \h \* MERGEFORMAT
Schéma 160). Deux expériences ont été effectuées : lune à 78°C, lautre en laissant remonter le mélange réactionnel à 0°C ( REF _Ref244335641 \h Tableau 14). Cette dernière réaction a été motivée par le fait que les 2-lithioindoles sont décrits comme étant les produits de réarrangement thermodynamique des 3-lithioindoles, à des température supérieures à 78°C. NOTEREF _Ref229284446 \h \* MERGEFORMAT 138
Nous avons effectué ces deux réactions, sans résultats. Dans les deux cas, nous avons récupéré intégralement les réactifs introduits. Ces résultats peuvent être expliqués par le fait que laddition de CO2 sous forme de carboglace peut conduire à lintroduction deau dans le milieu et donc à lhydrolyse de lorganométallique.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 160
entréeconditionstempératureconclusions171c (1 éq.), indole (1 éq.), n-BuLi (1,1 éq.) ; CO2 ; t-BuLi (1,1 éq.), THF, 2h 78°CPas de réaction : nitrone et indole récupérés271c (1 éq), indole (1 éq), n-BuLi (1,1 éq.), CO2 ; t BuLi (1,1 éq), THF, 2h 78°C ( 0°C sur 2hPas de réaction : nitrone et indole récupérésTableau SEQ Tableau \* ARABIC 14
Utilisation du N-Boc-lithioindole
Nous nous sommes alors tournés vers lutilisation du N-Boc-indole, NOTEREF _Ref229296622 \h \* MERGEFORMAT 156 en raison de la facile déprotection par les ions fluorures qui a été développée en 2004 par léquipe de Coudert et coll. ( REF _Ref229975597 \h Schéma 161). NOTEREF _Ref235787014 \h \* MERGEFORMAT 250a
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 161
Dans le cadre de notre étude, cette méthode nous permettrait de déprotéger à la fois le groupement Boc et le groupement SEM, choisi pour la protection de lalcool, en une seule étape ( REF _Ref235787373 \h Schéma 162). NOTEREF _Ref235787014 \h \* MERGEFORMAT 250b
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 162
Le N-Boc indole a été préparé selon la méthode de Hasan et al. NOTEREF _Ref229296622 \h \* MERGEFORMAT 156 avec 70% de rendement. Cette méthode est celle que léquipe de Coudert et coll. avait alors utilisée lors de létude de déprotection du carbamate indolique. Il a ensuite été mis en réaction avec le t-Buli dans le THF à -78°C pour conduire à la formation du dérivé 2 lithié correspondant ( REF _Ref229976456 \h Schéma 163).
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 163
Après addition de la nitrone 21, de nombreux produits ont été obtenus, mais la N hydroxylamine désirée na pas été observée. Nous nous sommes alors tournés vers la formation du 4,7-dihydroindole, dont la réactivité est analogue à celle du pyrrole.
Utilisation du 4,7-dihydroindole
Comme nous lavons présenté précédemment (p. PAGEREF _Ref231899969 \h 78), lutilisation du 4,7-dihydroindole dans les réactions de substitution électrophile est une alternative intéressante car ce composé se comporte comme le pyrrole dont la position 2 est la plus nucléophile. La réduction de lindole dans les conditions de Birch a conduit au 4,7-dihydroindole avec 75% de rendement, contaminé par du 4,5,6,7 tétrahydroindole (16% de rendement). NOTEREF _Ref228077090 \h \* MERGEFORMAT 158
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 164
La séparation des dérivés dihydrogénés et tétrahydrogénés de lindole est très difficile et a conduit à des rendements isolés très faibles. Cette méthode a donc été abandonnée.
Utilisation du N-phénylsulfonylindole
Lutilisation du N-phénylsulfonylindole est la méthode la plus décrite dans la littérature pour générer les 2-lithioindoles. Ce groupement phénylsulfonyle est généralement éliminé dans des conditions basiques fortes (soude ou potasse), NOTEREF _Ref229296528 \h \* MERGEFORMAT 155 conditions dans lesquelles le motif oxazolidinone présent dans les composés cibles nest pas stable, mais aussi dans les conditions acides en présence de TFA. NOTEREF _Ref228093210 \h \* MERGEFORMAT 153
La formation du N-phénylsulfonylindole a été effectuée dans les conditions de Gribble, et la purification dans les conditions de Bergman. En effet, la purification de ce composé sest avérée difficile en raison de la présence de nombreux produits secondaires, très proches en polarité. Il a pu être isolé avec 67% de rendement.
Le N-phénylsulfonylindole a ensuite été mis en réaction avec le LDA dans le THF à 78°C pour conduire après élévation de la température du mélange réactionnel jusquà -5°C au 2 lithioindole correspondant. Ce dernier a ensuite été mis en réaction avec la nitrone 21 à -78°C. Lanalyse du brut réactionnel par RMN 1H a montré quun mélange complexe de produits avait été obtenu, parmi lesquels la N hydroxylamine a été observée. Cependant, cet intermédiaire clé na pu être isolé ( REF _Ref229980790 \h Schéma 165).
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 165
III-2- Etude de la formation des oxazolidines 24-26 et des adduits clés correspondants
Afin de contourner le problème éventuel de la réactivité des nitrone 21-23 vis-à-vis des 2 lithioindoles, nous avons envisagé une voie de synthèse alternative mettant en jeu un dérivé clé de type N acyliminium, issu dune oxazolidine fonctionnalisée. Le sel diminium envisagé devra être préparé in situ à partir de loxazolidine envisagée.
Dans le cadre de la synthèse de la nitrone 21, nous avons supposé que lamination réductrice de benzaldéhydes par des ²-aminoalcools passait par un intermédiaire en équilibre entre les formes oxazolidine et imine, conduisant à l amine correspondante par réaction avec le borohydrure de sodium. Nous avons dès lors envisagé de faire réagir le 2-lithioindole sur cet intermédiaire plutôt que le borohydrure de sodium, afin dadditionner directement le noyau indolique et générer ladduit souhaité.
Synthèse et stabilité des oxazolidines : rappels
La formation doxazolidines est largement décrite dans la littérature. Ces composés sont préparés par addition dun aldéhyde à un ²-aminoalcool dans des conditions anhydres. Quand l aldéhyde est aromatique et l amine primaire, il a souvent été mentionné la présence d un équilibre entre la forme imine et la forme oxazolidine ( REF _Ref229988192 \h Schéma 166).,
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 166
La double liaison de limine est en effet conjuguée avec le cycle aromatique présent, ce qui stabilise la forme imine.
Pour déplacer léquilibre vers la formation exclusive de loxazolidine, léquipe de Wu a très récemment mis au point en 2007 une méthode mettant en jeu du trioxyde dazote (N2O3). Ce réactif va se comporter comme un électrophile vis-à-vis de lamine de loxazolidine et déplacer léquilibre vers la formation du dérivé sous forme cyclique ( REF _Ref229988216 \h Schéma 167). Les auteurs ont étudié la diastéréosélectivité de la formation du cycle en mettant en réaction le (S) 2 amino 3 phénylpropan-1-ol avec le p chlorobenzaldéhyde et ont montré un rapport de diastéréoisomères de 99 :1 en faveur du dérivé (S,S).
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 167
Dans le cadre de la synthèse de la (S)-cryptostyline II, léquipe dAsao a décrit en 2008 une oxazolidine tricyclique via la formation dun sel diminium ³-hydroxylé ( REF _Ref229989718 \h Schéma 168). La présence du centre chiral sur le ²-aminoalcool de départ a permit d obtenir les produits finaux avec une diastéréosélectivité élevée et un bon rendement.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 168
D autre part, il a été montré que l utilisation d un ²-aminoalcool dont l amine est protégée par un groupement Boc conduisait à la formation d un ion N acyliminium intermédiaire très réactif. Cet acyliminium va ensuite évoluer vers la formation de loxazolidine par attaque du groupement hydroxyle ( REF _Ref229990730 \h Schéma 169). Cette réactivité a été utilisée par léquipe de Chamberlin en 2008, lors de la synthèse totale de la ( ) kaitocephaline.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 169
Dans le cadre dune synthèse du taxotère, Greene et coll. ont développé une protection de la chaîne latérale de la molécule sous la forme dune oxazolidine. Cette oxazolidine a été obtenue par réaction entre le motif N-Boc-²-aminoalcool de la chaine latérale et le diméthylacétal du p anisaldéhyde, en présence de p-toluènesulfonate de pyridinium au reflux du toluène. Il a été supposé que cette réaction passait par la formation de l ion iminium correspondant. Il a été montré que ces N-Boc-oxazolidines étaient stables et pouvaient être purifiées par chromatographie sur colonne de gel de silice.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 170
Etude préliminaire de la formation des oxazolidines 24-26
Nous avons choisi de préparer les oxazolidines 24 et 26 précurseurs des ions iminiums partenaires électrophiles du 2-lithioindole, selon les méthodes décrites précédemment. Les substrats de départ que nous avons choisis sont le N-Boc-aminoalcool 71 préparé par réduction de la O benzyl N Boc L sérine commerciale et les syringaldéhyde et triméthoxybenzaldéhyde.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 171
Lensemble des travaux que nous venons de décrire, ainsi que la présence du groupement Boc sur loxazolidine ciblée, nous laisse penser que laddition dun 2-lithioindole sur cette dernière pourrait conduire directement au composé 96 ( REF _Ref229992001 Schéma 172). Ce composé est un intermédiaire hautement fonctionnalisé qui possède déjà 2 des 3 centres stéréogènes et la plupart des fonctions importantes présentes dans les molécules cibles. En particulier, nous envisageons la formation de loxazolidinone in situ par addition nucléophile de lalcoolate libéré sur le carbonyle du carbamate.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 172
La synthèse des oxazolidines 7a et 7b a été étudiée dans les conditions classiques de formation des oxazolidines. Ainsi les réactions du N-Boc-²-aminoalcool 71 avec le triméthoxybenzaldéhyde à reflux du toluène en présence de p-toluènesulfonate de pyridinium (Dean-Stark) d une part, ou avec le syringaldéhyde dans le dichlorométhane en présence de sulfate de magnésium anhydre d autre part, ont conduit aux oxazolidines correspondantes 7a et 7b.
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Schéma SEQ Schéma \* ARABIC 173
Cependant, dans les deux cas, elles étaient contaminées par plusieurs sous-produits qui nont pas pu être éliminés par purification. En effet, les oxazolidines ainsi formées sont peu stable à lair et au contact de la silice. En particulier, elles nont pas pu être séparées des aldéhydes de départ qui ont la même polarité.
La nature des échantillons a varié dans le temps et a évolué vers la reformation des aldéhydes et du ²-aminoalcools de départ. Lors d une rapide purification sur le mélange brut, nous avons montré que le taux de conversion de la réaction n allait pas au-delà de 50%. Le contact prolongé de l échantillon avec la silice a dégradé les produits. Lutilisation de silice traitée à la triéthylamine ou dalumine neutre na pas amélioré la stabilité de léchantillon.
Nous avons souhaité faire réagir le N-phénylsulfonyl-2-lithioindole sur ce mélange doxazolidine et daldéhyde. Malheureusement, nous navons pas obtenu de résultats probants. Cette stratégie reste à étudier plus en avant, et la formation de loxazolidine voire laddition nucléophile de la position 2 de lindole devront être optimisées.
Conclusions
Nous avons décrit les résultats préliminaires obtenus lors du développement d une nouvelle stratégie de synthèse des dérivés 11-aminés de l azaelliptitoxine. Deux voies de synthèses ont été étudiées. La première stratégie envisagée mettait en jeu une nitrone ±-chirale dérivée de la L-sérine. La synthèse de la nitrone 21 a pu être effectuée en cinq étapes avec un rendement global non optimisé de 17% à partir de la O benzyl N Boc L sérine. Létude de la synthèse des nitrones 22 et 23 devra être poursuivie.
La nitrone 21 a été mise en réaction avec différents 2-lithioindoles dans le but dobtenir les adduits correspondants. Parmi les différents essais effectués, seul celui utilisant le N phénylsulfonylindole a permis dobtenir un résultat préliminaire satisfaisant, mettant en évidence la formation de lhydroxylamine cible. Loptimisation de cette réaction clé devra être effectuée.
La deuxième voie de synthèse a été basée sur la réaction dions iminium hautement fonctionnalisés de structure similaire aux nitrones 21-23 avec un 2-lithioindole N-substitué. Les précurseurs de ces ions iminiums que nous avons imaginés sont les oxazolidines correspondantes 25 et 26. Nous avons pu les préparer par réaction du N-Boc-²-aminoalcool 86 avec le syringaldéhyde et le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde respectivement. Cependant, elles n ont pas pu être purifiées. Un essai de réaction avec le N-phénylsulfonyl-2-lithioindole dans le THF à 78°C n a pas donné de résultats probants.
Ces deux stratégies de synthèse doivent encore être étudiées et optimisées afin de conduire aux dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine non protégés.
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
Conclusions
Lobjectif de ce travail de thèse a été de valoriser la réaction daddition nucléophile de noyaux indoliques sur les nitrones, thématique principale de notre équipe de recherche, en développant une voie de synthèse stéréosélective de dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine.
Le développement de cette voie de synthèse a nécessité, dans un premier temps, la préparation d une nouvelle nitrone ±-aminée ±-chirale. Cette nitrone (S)-11 a été préparée en trois étapes stéréosélectives à partir du (S)-glycidol et avec un rendement global de 69%. Elle est issue dun aldéhyde chiral (R)-13 portant le motif N-benzyloxazolidinone. Cet aldéhyde a été isolé et caractérisé. La stéréosélectivité de la voie de synthèse a été totalement contrôlée. Pour la première fois dans le cadre de ce travail, nous avons montré que ce nouveau sérinal était obtenu avec un excès énantiomérique supérieur à 98%, mesuré par la méthode des esters de Mosher, en deux étapes, via lalcool (S)-35.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
La synthèse de lalcool énantiomère (R)-35 a été étudié à partir de la L-sérine. Cette voie de synthèse stéréosélective a conduit à cet alcool précurseur de laldéhyde en quatre étapes avec 55% de rendement global et un excès énantiomérique de 90-92%, mesuré par la méthode des esters de Mosher.
Les dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine envisagés ont été obtenus en 5 étapes depuis la nitrone (S)-11. Laddition nucléophile de lindole en milieu acide sur cette nitrone, étape clé de la synthèse des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine, a conduit à la formation de deux N hydroxylamines diastéréoisomères (R,4S)-34a et (S,4S)-34b. Les meilleurs rendements et rapports diastéréoisomériques ont été obtenus en utilisant une solution éthérée dacide chlorhydrique dans un mélange 4 :1 de MeOH :CH2Cl2. Le rendement a alors été de 50% et le rapport de 5 :1 en faveur de la N-hydroxylamine indolique 34a.
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La stéréochimie absolue des N-hydroxylamines indoliques a été déterminée par diffraction des rayons X du composé minoritaire (S,4S)-34b. Les hydroxylamines ont été obtenues au sein dun mélange de sous-produits et leur purification sest avérée difficile. Elles ont néanmoins été isolées et ont conduit à la formation de quatre dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine en quatre étapes à partir des hydroxylamines.
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Les stéréochimies absolues des dérivés 11-aminés ainsi obtenus ont été déterminées par expériences nOe. La cyclisation finale permettant la formation du centre stéréogène 5 de configuration absolue R a été effectuée par une réaction de Pictet-Spengler. Pour cela, il a été nécessaire de protéger la fonction amine par un groupement pivaloyle. Ce choix a été motivé par le fait quil est encombrant et stable en conditions acides et basiques. Il a notamment permis de supprimer totalement limplication de son atome dazote dans la cyclisation finale de Pictet-Spengler stéréosélective.
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Létape clé daddition nucléophile de lindole sur la nitrone a conduit à la formation des N hydroxylamines indoliques. Les difficultés rencontrées pour les isoler des nombreux produits secondaires formés lors de cette étape nous ont conduits à étudier une stratégie de synthèse alternative, permettant disoler les deux diastéréoisomères après 3 étapes. Cette stratégie a été basée sur la réduction de lhydroxylamine benzylique en amine benzylique puis de la pivaloylation chimiosélective de lindole, conduisant ainsi aux dérivés 52a et b. Cette méthode nous a permis de séparer les deux diastéréoisomères et nous a conduits à étudier la pivaloylation et la dépivaloylation des noyaux indoliques.
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Cette pivaloylation des noyaux indoliques a été en particulier étudiée en termes de chimiosélectivité, vis-à-vis damines primaires et secondaires. Nous avons montré que la chimiosélectivité de la N-pivaloylation de noyaux indoliques est sensible à lencombrement stérique des amines secondaires, qui peuvent être présentes sur la molécule.
Dans le cadre de cette étude, nous avons également développé une nouvelle méthode de dépivaloylation des noyaux indoliques dans les conditions de Birch. Nous avons ausssi montré que les amines primaires pivaloylées ne sont pas sensibles à ces conditions. Cependant, une amine secondaire pivaloylée, telle que la N-pivaloyltétrahydro-²-carboline, a été déprotégée dans les conditions de Birch.
Enfin, des résultats préliminaires ont été obtenus dans le cadre du développement de deux nouvelles stratégies de synthèse permettant d accéder aux dérivés 11-aminés de l azaelliptitoxine. Les étapes clés mettent en jeu une addition nucléophile de la position 2 de lindole sur des composés de type oxazolidine ou nitrone dérivés de la L-sérine. Dans le cade de létude de la faisabilité chimique de ces stratégie, nous avons préparé stéréosélectivement la nitrone chirale 21 en cinq étapes à partir de la (S)-O-benzyl-N-Boc-sérine 27 avec un rendement global non optimisé de17%.
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Nous avons également préparé deux autres composés précurseurs des dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine possédant un squelette N-Boc-oxazolidine de type 24 et 25. Ils ont été préparés en deux étapes à partir du dérivé de la L-sérine 27.
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Lintérêt principal du développement de cette voie de synthèse est de diminuer le nombre de protections nécessaires et lobtention direct de dérivés 11-aminé de lazaelliptitoxine non protégés, ainsi que de proposer une voie de synthèse répondant aux consignes déconomies datomes.
Perspectives
Dans le cadre du développement de la première stratégie de synthése des dérivés 11-aminés de l azaelliptitoxine, l addition nucléophile d indole sur la nitrone ±-chirale a conduit à la formation de nombreux sous-produits. Afin de limiter leur formation due à l utilisation de conditions experimentales acides, il est envisagé d utiliser la méthodologie des N-Boc nitrones mise au point par Xavier Guinchard lors de sa thèse. En effet, ces N-Boc nitrones, formées in situ à partir d un précurseur de type ±-amidosulfone, pourraient réagir avec le bromure de 3 indolylmagnésium pour conduire aux adduits correspondants. Lutilisation de conditions basiques pourrait alors supprimer la formation des sous-produits observés.
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Lutilisation du groupement pivaloyle a conduit à la synthèse de dérivés 11 N pivaloylés qui nont pu être déprotégés jusquà présent. Il sera donc nécessaire de mettre au point une méthode de dépivaloylation de ces composés afin de libérer lamine en position 11.
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Notamment, létude de la pivaloylation et de la dépivaloylation des noyaux indoliques a permis de mettre en évidence la possible déprotection dune amine secondaire pivaloylée, par réduction de Birch. Il sera nécessaire maintenant dexemplifier cette réaction à des substrats variés, notamment à des amines secondaires N-pivaloylées, comportant un groupement qui pourra être coupé par la suite. Cette méthodologie devra ensuite être appliquée, si possible aux dérivés 11-N-pivaloylés de lazaelliptitoxine.
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De plus, une autre voie de synthèse, non évoquée dans ce manuscrit a permis de conduire à la formation d une nitrone ±-chirale portant le groupement aromatique trisoxygéné. Sa synthèse, nécessitant celle de l isocyanate de départ via un réarrangement de Curtius, devra être optimisée.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
De plus, laddition de lindole sur cette nitrone devra être optimisée. Lintérêt de cette stratégie réside dans le fait quelle pourait conduire aux dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine sans nécessiter de réaction de Pictet-Spengler, mais via une cyclisation par oxydation benzylique (DDQ). Ainsi, il ne serait pas nécessaire dutiliser le groupement pivaloyle comme groupement protecteur. De plus, cette voie présente une grande économie datome.
Lors de la synthèse de ces dérivés 11-aminés, la formation de nombreux sous-produits nous a conduit à imaginer une nouvelle stratégie de synthèse mettant en jeu laddition nucléophile de la position 2 de lindole sur un électrophile présentant le motif aromatique terminal voulu et la configuration absolue du futur centre stéréogène 11a nécessaire à lactivité. Le développement de deux nouvelles stratégies de synthèse, mettant en jeu laddition de 2 lithioindoles sur des partenaires électrophiles fonctionnalisés, ont été imaginées. Létude des synthèses de ces deux types électrophiles, dun côté, une nitrone (21-23), de lautre une oxazolidine (24-26), devra être poursuivie. En particulier, les étapes devront être optimisées et la stéréosélectivité de chacune dentre-elles devra être étudiée. Laddition de 2 lithioindole sur ces composés devra être mise au point afin de conduire aux dérivés 11-aminés de lazaelliptitoxine non protégés.
EMBED ChemDraw.Document.6.0
La fonction alcool benzylique présente dans les précurseurs électrophiles pourra conduire à la formation de la fonction nitrone (18-20). La présence dun centre électrophile (nitrone) et nucléophile (position 3 de lindole) dans la même molécule pourra conduire à la cyclisation intramoléculaire nécessaire à la formation du squelette tétrahydro-²-carboline des molécules cibles 15-17.
EXPERIMENTAL PART General procedure
Reactions were performed using oven dried glassware under an atmosphere of dry argon. They were monitored by thin layer chromatography (TLC) using commercial aluminium-backed silica gel plates (Merck, Kiesegel 60 PF254). TLC spots were viewed under UV light and by heating the plate after treatment with an appropriate revelatory (KMnO4, TTC, phosphomolybdic acid, ninhydrin).
Solvents were all used after the suitable distillation. Tetrahydrofuran was refluxed over sodium-benzophenone and then distilled. Dichloromethane, acetonitrile and methanol were refluxed over CaH2 then distilled. Triethylamine was refluxed on KOH then distilled. Acetylchloride and pivaloyl chloride were distilled just before being used. Trifluoroacetic acid was refluxed in the presence of trifluoroacetic anhydride then distilled. N,N dimethylformamide was refluxed on CaH2 then distilled and kept on molecular sieves (4Å).
Unless otherwise noted, all reagent-grade chemicals and solvents were purchased by commercial suppliers (Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka) and were used as received.
Chromatography purifications were performed by column chromatography using Macherey-Nigel silica gel 60 (40-60 mesh).
Melting points (mp) were obtained on a Büchi B35 apparatus and are uncorrected.
Optical rotations ([±]D) were determined with a Perkin-Elmer 341 polarimeter.
Infrared spectra (IR) of oils were obtained as neat films on sodium chloride discs using a Nicolet Impact-400 Fourier transform infrared spectrometer. IR spectra of solids were obtained using Nicolet Magna 550 spectrometer using ATR (Attenuated Total Reflexion). Data are reported in reciprocal centimetres (cm-1).
NMR spectra were recorded on Brüker Advance 300.12, Advance 400.13 or Brüker Advance 500 spectrometers. Chemical shifts (dð) are given in ppm using internal references or TMS as external reference for CDCl3. Coupling constants J are given in Hertz. Multiplicities are declared as follow: s (singlet), br s (broad singlet), d (doublet), t (triplet), dd (doublet of doublet), dt (doublet of triplet) and ABq (AB system, quadruplet).
Low resolution mass spectra (LRMS) were obtained with a Brüker Daltonics Esquire 3000 Plus ion-trap spectrometer (ESI) and with a Thermo Fisher Scientific Polaris Q spectrometer, using ammonia/isobutane 63/37 for chemical ionisation.
High resolution mass spectra (HRMS) were recorded on Thermoquest Orbitrap spectrometer at the LCOSB, UMR 7613, Université Pierre et Marie Curie, Paris.
Elemental analyses (EA) were performed by the Service de Micro-Analyses, Département de Chimie Moléculaire, Grenoble.
Chapter I
(S)-2-Benzylamino-3-hydroxy-propionic acid methyl ester (41): The commercially available L-serine methyl ester hydrochloride (1.56 g, 10 mmol, 1 equiv.) was dissolved in dichloromethane (10 mL). Triethylamine (1.45 mL, 10.40 mmol, 1.04 equiv.), then distilled benzaldehyde (1.01 mL, 10.0 mmol, 1.00 equiv.) were added. The mixture was stirred 15h at 25°C. It was filtered and concentrated under vacuum, dissolved in EtOH (10 mL), then sodium borohydride was added portionwise (378 mg, 10 mmol, 1 equiv.) at 0°C. The resulting suspension was stirred at room temperature during 4h and the volatiles were evaporated. The residue was then dissolved in EtOAc. The organic layer was washed by water. The resulting aqueous layer was extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine. Organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc, 100%), an oil was obtained (1.41 g, 8.20 mmol, 82%). [(]D20 17.7 (c 1.0, CHCl3), (lit.: (((D23 +36.5 (c 0.395, CHCl3), NOTEREF _Ref238462416 \h \* MERGEFORMAT 203(((D20 -43.5 (c 1.21, CHCl3) NOTEREF _Ref238462429 \h \* MERGEFORMAT 204 and (((D22 29.1 (c 8.18, CHCl3)). NOTEREF _Ref238462455 \h \* MERGEFORMAT 205 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 2.76 (br s, 2H, NH and OH), 3.38-3.42 (m, 1H, CHN), 3.62 (dd, J = 4.5 and 8.2 Hz, 1H of CH2OH), 3.71-3.77 (m, 4H, 1H of CH2O and 3H of OCH3), 3.77 (ABq, JAB = 9.7 Hz, (A-(B = 41.0 Hz, 2H, CH2Ph), 7.23-7.31 (m, 5H, HAr) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 52.2 (CH2Ph), 52.0 (CH3O), 61.2 (CHN), 62.6 (CH2O), 127.3 (CHAr), 128.3 (2 CHAr), 128.5 (2 CHAr), 139.2 (CAr), 173.5 (CO) ppm. IR (neat) (max = 3700-3100 (br., OH, NH), 2996, 2951, 2933, 2882, 1700 (CO), 1444, 1247, 1030, 701 cm-1. LRMS (ESI): m/z 210 (M + H(+, 232 [M + Na]+. HRMS (ESI+): calcd. for C11H16NO3 [M + H]+ 210.1125; found 210.1120.
(S)-2-Oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester (40): L-serine (7.08 g, 67.0 mmol, 1 equiv.) was dissolved in a 1N NaOH solution (8.09 g, 200 mL, 3 equiv.) at room temperature. A solution of trisphosgene (19.9 g, 67.0 mmol, 1 equiv.) in dioxane (133 mL) was added dropwise at 0°C. The mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred during 1.5h. Volatiles were evaporated under vacuum then residue was dissolved in methanol (400 mL). The mixture was stirred at rt overnight. Methanol was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc and washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution. The pure product 28 (7.70 g, 53 mmol, 79%) was obtained directly as a white solid, m.p. 49°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 3.83 (s, 3H, CH3), 4.43 (dd, J = 4.5 and 9.5 Hz, 1H, CH2), 4.55 (dd, J = 4.6 and 9.0 Hz, 1H, CH2), 4.46 (t, J = 9Hz, 1H, CHN), 6.21 (br s, 1H, NH) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 53.1 (CH3), 53.7 (CHN), 66.7 (CH2), 158.9 (CO), 170.4 (CO) ppm. IR (neat): (max = 3305 (br, NH), 2970 2860 (CH), 1745 (CO), 1480, 1225 cm-1. LRMS (DCI, NH3 + isobutane): m/z 163 [M + NH3]+, 146 [M + H]+.
Spectroscopic data were in accordance with those reported in literature. NOTEREF _Ref228772393 \h \* MERGEFORMAT 207
(S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester (42):
From (S)-2-Benzylamino-3-hydroxy-propionic acid methyl ester 39:
(S)-2-Benzylamino-3-hydroxypropionic acid methyl ester (39) (500 mg, 1.92 mmol, 1 equiv.) was dissolved in distilled acetonitrile (6 mL), then carbonyldiimidazole (487 mg, 3.0 mmol, 1.6 equiv.) was added. The mixture was then stirred 15h at 85°C then volatiles were evaporated under vacuum. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), the product was obtained as an oil (383 mg, 1.63 mmol, 85%).
From (S)-2-Oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester 40:
A solution of methyl ester 40 (600 mg, 4.13 mmol, 1 equiv.) in 10 mL. of DMF was added to a suspension of NaH 60% (149 mg, 6.2 mmol, 1.5 equiv.) in DMF (10 mL) at 0°C. Benzyliodide (992 mg, 4.5 mmol, 1.1 equiv.), freshly prepared was added. The mixture was stirred overnight and was allowed to warm to room temperature. It was then dissolved in 10 mL of EtOAc and washed with brine. The aqueous layer was extracted by EtOAc and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The pure product (750 mg, 3.18 mmol, 77%) was obtained as a yellow oil, after purification by chromatography on silica gel (EtOAc 100%).
[(]D20 13.8 (c 0.14, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.09-4.14 (m, 1H, CHN), 4.31-4.43 (m, 2H, CH2OH), 4.56 (ABq, JAB = 19.9 Hz, ´A-´B = 249 Hz, 2H, CH2Ph), 7.24-7.38 (m, 5H, HAr) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 47.3 (CH2Ph), 52.8 (CH3O), 55.9 (CHN), 64.3 (CH2O), 128.2 (CHAr), 128.5 (2 CHAr), 128.9 (2 CHAr), 135.1 (CAr), 157.6 (CO), 169.9 (CO) ppm. IR (neat): (max 3368, 2996, 2951, 2933, 2882, 1700 (CO) cm-1. LRMS (ESI+): m/z 236 (M + H(+, 258 [M + Na]+. Anal. calcd for C12H13NO4 C: 61.27%, H: 5.57%, N: 5.95%; found C: 61.36% H: 5.67% N: 5.99%.
(S)- and (R)-3-Benzyl-4-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one ((S)-and (R)-35):
Method A: (S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester ((S) 42) (350 mg, 1.22 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in EtOH at 0°C, then sodium borohydride (51.0 mg, 1,34 mmol, 1.10 equiv.) was added portionwise. The mixture was allowed to warm to rt and was stirred during 3h. It was then filtered and concentrated under vacuum. After purification on silica gel (EtOAc 100%) (R)-35 (229 mg, 1.11 mmol, 91%) was obtained as a white solid, m.p. 67°C (pentane).
Method B: (S)-glycidol (7.16 g, 8.00 mL, 97.0 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in distilled dichloromethane (120 mL) and triethylamine (17.6 g, 24.0 mL, 174 mmol, 1.80 equiv.) was then added. Benzylisocyanate (12.9 g, 12.0 mL, 97.0 mmol, 1.00 equiv.) was added dropwise to the resulting solution. The mixture was stirred vigorously at 40°C during 18h. When the reaction was completed, media was washed with brine. Organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 8:2 to EtOAc 100%) to afford pure alcool (S) 35 (14.1 g, 68.0 mmol, 70%) as a white solid, m.p. 66°C. (S)-35: [(]D20 31.4 (c 2.2, CHCl3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H, OH), 3.51-3.58 (m, 2H, CH2OH), 3.67-3.76 (m, 2H, 1H of CH2O, CHN), 4.22-4.33 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.46 (ABq, JAB = 20.0 Hz, (A-(B = 191.0 Hz, 2H, CH2Ph), 7.26-7.36 (m, 5H, HPh) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 46.4 (CH2), 55.9 (CHN), 60.6 (CH2O), 64.6 (CH2O), 128.1 (2 CHAr and CHAr), 128.9 (2 CHAr), 136.1 (CAr), 159.1 (CO) ppm. IR (neat): (max 3500-3100 (br, OH), 2996-2882 (CH), 1700 (CO), 1444 cm-1. LRMS (ESI+): m/z 230 (M + Na(+, 208 [M + H]+. HRMS (ESI+): calcd. for C11H13NNaO3 [M + Na]+ 230.0793; found 230.0782. Anal. Calcd for C11H13NO3 C: 63.76%, H: 6.32%, N: 6.76%, found C: 63.69%, H: 6.31%, N: 6.79%.(R) 35: [(]D20 +30.8 (c 1.01, CHCl3), (lit. (R)-35: [(]D +29.8 (c 1.0, CHCl3), NOTEREF _Ref233010036 \h \* MERGEFORMAT 201 [(]D +32.3 (CHCl3)). NOTEREF _Ref235869854 \h \* MERGEFORMAT 197
Spectroscopic data were in agreement with literature for both (R)- and (S)-35.
3,3,3-Trifluoro-2-methoxy-2-phenyl-propionic acid 3 benzyl 2-oxo-oxazolidin-4-yl methyl ester ((R,4S)-44) :
(S) 3 Benzyl 4 hydroxymethyl-oxazolidin-2-one (S)-35, (142 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in dichloromethane (1.2 mL) with (R) 2 methoxy-2-trifluromethyl-2-phenylacetylchloride freshly prepared (308 mg, 1.22 mmol, 1,80 equiv.). NOTEREF _Ref237926283 \h \* MERGEFORMAT Erreur ! Signet non défini. Triethylamine (0.37 mL, 2.6 mmol, 3.80 equiv.) and DMAP (cat.) were added. Media was stirred at room temperature during 2h then volatiles were evaporated. Excess of starting alcohol was separated from the ester by a flash chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1 to 1:0). Mosher Ester (R,4S)-44 (283 mg, 0.67 mmol, 99%) was then analyzed by 1H NMR.
Diastereoisomer (R,4S) from (S)-35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 3.50 (s, 3H, CH3O), 3.79 3.87 (m, 1H, CHN), 4.01-4.19 (m, 2H CH2O), 4.38 (ABq, JAB = 15.2 Hz, ´A ´B = 287 Hz, 2H, CH2Ph) 4.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.44 (dd, J = 4.2 and 12.0 Hz, 1H, 1H of CH2O), 7.21-7.49 (m, 10H, HAr) ppm.
(R) 3 Benzyl 4 hydroxymethyl-oxazolidin-2-one (R)-35 obtained from (S)-2-Oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester 40, (67.0 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in dichloromethane (0.60 mL) with (R) 2 methoxy-2-trifluromethyl-2-phenylacetylchloride freshly prepared (102 mg, 0.55 mmol, 1,70 equiv.). NOTEREF _Ref237926283 \h \* MERGEFORMAT Erreur ! Signet non défini. Triethylamine (0.25 mL, 1.80 mmol, 5.60 equiv.) and DMAP (cat.) were added. Media was stirred at room temperature during 2h then volatiles were evaporated. Excess of starting alcohol was separated from the ester by a flash chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1 to 1:0). Mosher Ester (R,4R)-45 (131 mg, 0.31 mmol, 99%) was then analyzed by 1H NMR.
Diastereoisomer (R,4R) from (R)-35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 3.50 (s, 3H, CH3O), 3.80 3.85 (m, 1H, CHN), 4.00-4.19 (m, 2H, CH2O), 4.11 (ABq, JAB = 20.4 Hz, ´A ´B = 269 Hz, 2H, CH2Ph) 4.28 (t, J = 12.1 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.49 (dd, J = 5.7 and 16.0 Hz, 1H, 1H of CH2O), 7.21-7.49 (m, 10H, HAr) ppm.
(4R)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carbaldehyde ((R)-13): (S)-3-Benzyl-4-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one (S)-35 (6.22 g, 30.0 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in ethyl acetate (390 mL) with IBX (25.3 g, 90.0 mmol, 3.00 equiv.) and stirred at 80°C during 3 h. The resulting mixture was then filtered over celite®, and concentrated under reduced pressure. Residue was purified by flash chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 8:2) to give aldehyde (R)-13 (6.10 g, 29.8 mmol, quant.) as a white solid, m.p. 42°C. [(]D20 +7.0 (c 0.92, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, C7D8): ( 2.95-2.99 (m, 1H, CHN), 3.18-3.21 (m, 2H, CH2O), 4.07 (ABq, JAB = 14.8 Hz, (A (B = 124.3 Hz, 2H, CH2Ph), 6.90-7.04 (m, 5H, HAr), 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H, CHO) ppm. 13C NMR (100 MHz, C7D8): ( 48.8 (CH2Ph), 61.7 (CH2O), 62.8 (CHN), 125.8 (2 CHAr), 126.2 (2 CHAr), 126.5 (CHAr), 130.1 (CAr), 159.3 (CO) 197.2 (CO) ppm. IR (neat): (max 3500-3400 and 3400-3000 (br, OH hydrates), 2927, 1714 (CO), 1419, 1361, cm-1. LRMS (DCI, NH3 + isobutane): m/z (%) 223 (100) (M + H2O(+. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 260 (100) (M + MeOH + Na(+. HRMS (ESI+, MeOH): calcd. for C12H15NNaO4 (M + MeOH + Na(+ 260.0893; found 260.0888.
(4S)-3-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-4-methylidenebenzylamine-N-oxide ((S)-11): (R)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carbaldehyde (R)-13 (2.27 g, 11.1 mmol, 1.00 equiv.) and N-benzylhydroxylamine (3.00 g, 19.0 mmol, 1.70 equiv.) were vigorously stirred at room temperature in CH2Cl2 (150 mL) in the presence of an excess of anhydrous MgSO4 for 3h. Reaction was followed by TLC (EtOAc/pentane, 2:1). The resulting mixture was then filtered over celite and concentrated under reduced pressure to give nitrone (S)-11 (3.43 g, 11.06 mmol, quant.). Recrystallization from EtOAc gave pure nitrone (S)-11 (3.38 g, 10.9 mmol, 98%) as a white powder, m.p. 114.5°C. [(]D20 +13.2 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 4.04 (dd, J = 5.6 and 9.2 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.38 (s, 2H, CH2Ph), 4.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.71 (ABq, JAB = 13.8 Hz, (A-(B = 12.3 Hz, 2H, CH2Ph), 4.92 (dt, J = 5.7 and 9.1 Hz, 1H, CHN), 6.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H, HCN+), 7.20-7.41 (m, 10H, 10 HAr) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 47.9 (CH2Ph), 52.6 (CHN), 65.7 (CH2), 69.5 (CH2), 128.3 (2 CHAr), 128.35 (2 CHAr), 128.9 (2 CHAr), 129.2 (2 CHAr), 129.5 (2 CHAr), 131.6 (CAr), 135.2 (HCN), 135.9 (CAr), 158.0 (CO) ppm. IR (neat): (max 3060, 2990, 2915, 1728 (CO), 1583 (CN), 1434, 1417 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 349 (55) (M + K(+, 333 (100) (M + Na(+, 311 (86) (M + H(+. HRMS (ESI+, MeOH): calcd. for C18H18N2NaO3 [M + Na(+ 333.1210; found 333.1203. Anal. calcd for C18H18N2O3 C: 69.66%, H: 5.85%, N: 9.03%; found C: 69.62%, H: 5.81%, N: 9.01%.
Chapter II
(R)- and (S)-3-Benzyl-4-[(4S)-(benzylhydroxyamino)-(1H-indol-3-yl)-methyl]-oxazolidin-2-ones (34a and 34-b) :
Method A: A methanolic solution of anhydrous hydrogen chloride (16.0 mmol, 2.00 equiv.) was prepared by addition of freshly distilled acetyl chloride (1.27 g, 1.15 mL, 16.0 mmol) in distilled methanol (40.0 mL) at 0°C . To this stirred methanolic solution was added a solution of indole (0.94 g, 8.00 mmol, 1.00 equiv.) and nitrone (S)-11 (2.50 g, 8.00 mmol, 1.00 equiv.) in 30.0 mL of distilled methanol. The resulting mixture was stirred at 0°C during 4h. At this time, the mixture was diluted by addition of CH2Cl2 and was treated by a saturated aqueous NaHCO3 solution until pH>9. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product, which contains the two diastereoisomers (R,4S)-34a and (S,4S))-34b in the ratio 3:2 (determined by 1H NMR), was purified by flash chromatography on silica gel (Et2O/pentane, 3:2 then Et2O, 100%) to afford (R,4S)-34a (1.10 g, 2.56 mmol) and its diastereoisomer (S,4S)-34b (683 mg, 1.60 mmol) with 32% and 20% isolated yields (52% overall yield), respectively, as white solids.
Method B: A solution of HCl 2N (17.4 mL, 34.8 mmol, 2.00 equiv.) in Et2O was added to 30.0 mL of freshly distilled MeOH at 0°C. A mixture of nitrone (S)-11 (5.40 g, 17.4 mmol, 1 equiv.) and indole (2.03 g, 17.4 mmol, 1 equiv.) in MeOH/CH2Cl2, 8:2 (45.0 mL) was then added and the resulting media was stirred at 0°C during 5h. At this time, saturated aqueous NaHCO3 solution was added until pH>8 and the solution was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (gradient elution, Et2O/pentane, 4:1 to 1:1) to afford (R,4S)-34a (3.12 g, 7.31 mmol) and (S,4S)-34b (0.52 g, 1.22 mmol) with respectively 42% and 7% yields.
(R,4S)-34a: White solid, m.p. 76.1°C. [(]D20 +37.0 (c 0.97, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 3.65 (ABq, JAB = 13.0 Hz, (A-(B = 17.1 Hz, 2H, CH2Ph), 3.92-4.04 (m, 3H, 1 CHN, OH and 1H of CH2O), 4.39-4.45 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.92 (ABq, JAB = 15.0 Hz, (A-(B = 100.8 Hz, 2H, CH2Ph), 7.13-7.40 (m, 11H, HAr and Hind), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Hind), 8.36 (s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 47.8 (CH2), 54.6 (CHN), 62.4 (CH2), 65.4 (CH2), 66.3 (CHN), 107.6 (Cind), 111.5 (CHind), 119.0 (CHind), 120.4 (CHind), 122.6 (CHind), 124.4 (CHind), 127.6 (CHPh), 127.8 (CPh), 128.4 (2 CHPh), 128.8 (2 CHPh), 129.0 (2 CHPh), 129.4 (2 CHPh), 135.7 (Cind), 136.9 (Cind), 137.3 (CPh), 159.2 (CO) ppm. IR (neat): (max 3420-3300 (NHind and OH), 3028-2908 (CH), 1717 (CO), 1419 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 450 (100) (M + Na(+, 428 (33) (M + H(+, 305 (80) (M N(OH)Bn(+. HRMS (ESI+, MeOH): calcd. for C26H25N3NaO3 [M + Na(+ 450.1788; found 450.1779.
(S,4S)-34b: White solid, m.p. 89-91°C. [(]D20 +9.4 (c 1.02, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 3.72 (ABq, JAB = 13.0 Hz, (A (B = 87.8 Hz, 2 H, CH2Ph), 3.89 (br s, 1H, OH), 4.20-4.30 (m, 3H, 2 CHN, 1H of CH2O), 4.50-4.60 (m, 2H, 1H of CH2O, 1H of CH2Ph), 4.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H, 1H of CH2Ph), 6.80-7.00 (m, 2H, HAr), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Hind), 7.15-7.33 (m, 11H, HAr and Hind), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 8.54 (s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 47.1 (CH2Ph), 55.8 (CHN), 62.3 (CH2O), 63.2 (CHN), 65.4 (CH2Ph), 108.8 (CAr), 111.5 (CHind), 118.5 (CHind), 120.2 (CHind), 122.6 (CHind), 124.3 (CHind), 127.5 (2 CHAr), 127.7 (2 CHAr), 128.4 (2 CHAr), 128.7 (2 CHAr), 129.4 (2 CHAr), 129.4 (CAr), 135.8 (Cind), 136.2 (Cind), 137.4 (Cind), 159.4 (CO) ppm. IR (neat): (max 3469 and 3282 (NHind and OH), 3028, 1699 (CO), 1494 cm-1. LRMS (ESI, MeOH): m/z (%) 450 (100) (M + Na(+, 428 (M + H(+, 305 (80) (M - N(OH)Bn(+. HRMS (ESI, MeOH) calcd. for C26H25N3NaO3 [M + Na(+ 450.1788; found 450.1802.
General procedure for the hydroxyaminolysis:
(4S)-4-[amino-(1H-indol-3-yl)-methyl]-3-benzyloxazolidin-2-ones (35a and 35b): (4S) 3 Benzyl-4-[(benzylhydroxyamino)-(1H-indol-3-yl)-methyl]-oxazolidin-2-one 34 was dissolved in a mixture of MeOH and AcOH (85:15) and stirred at room temperature. Pearlmans catalyst [Pd(OH)2] (40% weight) was then added and media was stirred vigorously under hydrogen atmosphere during 48h. The reaction was followed by TLC (EtOAc/pentane, 1:1). Media was filtered over celite and concentrated under reduced pressure. Then, residue was diluted in EtOAc and saturated aqueous NaHCO3 solution was added until pH>8. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under low pressure.
(R,4S)-48a: The product was obtained following the general procedure with 300 mg of starting material (R,4S)-34a (0.70 mmol, 1.00 equiv.) and Pearlmans catalyst (120 mg, 40% weight), in a mixture of MeOH/AcOH (14.0 mL), to give (R,4S)-48a (224 mg, 0.70 mmol, quant.) as a white solid. m.p. 174.0°C. [(]D20 -46.0 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.65 (s, 2H, NH2), 4.00-4.07 (m, 1H, CHN), 4.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.19-4.25 (m, 1H, CHN), 4.33-4.43 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.59 (ABq, JAB = 15.0 Hz, (A (B = 141.2 Hz, 2H, CH2Ph), 7.09-7.39 (m, 8H, 5HAr and 3 Hind), 7.39 (dd, J = 0.9 and 8.0 Hz, 1H, Hind), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Hind), 8.19 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 48.0 (CH2), 52.3 (CHN), 59.0 (CHN), 65.9 (CH2), 111.7 (CHind), 116.3 (Cind), 119.0 (CHind), 120.0 (CHind), 121.6 (CHind), 122.6 (CHind), 125.6 (Cind), 127.7 (CHAr), 128.0 (2 CHAr), 128.7 (2 CHAr), 136.5 and 136.6 (CAr and Cind) and 159.6 (CO) ppm. IR (neat): (max 3410 and 3290 (br NHind and NH2), 3055-2924 (CH), 1718 (CO), 1420 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z 344 [M + Na]+, 305 [M NH2]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C19H19N3NaO2 [M + Na]+ 344.1369; found 344.1362.
(S,4S)-48b: The product was obtained following the general procedure with 420 mg of starting material (S,4S)-34b (1.02 mmol, 1.00 equiv.) and Pearlmans catalyst (168 mg, 40% weight), in a mixture of MeOH/AcOH (21.0 mL), to give (S,4S)-48b (328 mg, 1.02 mmol, quant.) as a white solid. m.p. 47.0°C. [(]D20 +37.9 (c 0.72, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.48 (s, 2H, NH2), 3.91 (dd, J = 9.2 and 17.4 Hz, 1H of CH2OH), 3,98 (ddd, J = 3.2, 5.6 and 9.2 Hz, 1H, CHN), 4.48 (dd, J = 5.5 and 8.2 Hz, 1H of CH2O), 4.60 (ABq, JAB = 15 Hz, ´A ´B = 177.1 Hz, 2H, CH2Ph), 4.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H, CHN), 7.01 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H, Hind), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Hind), 7.18 (dt, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H, Hind), 7.32-7.44 (m, 7H, 2Hind and 5HAr), 8.15 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 46.4 (CH2), 46.9 (CHN), 58.2 (CHN), 62.6 (CH2), 111.5 (CHind), 115.4 (Cind), 118.3 (CHind), 119.8 (CHind), 121.3 (CHind), 122.6 (CHind), 125.2 (Cind), 128.2 (CHAr), 128.4 (2 CHAr), 129.0 (2 CHAr), 136.1 and 136.4 (CAr and Cind) and 159.2 (CO) ppm. IR (neat): (max 3311-2924 (br, NHind, NH2 and CH), 1703 (CO), 1480 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z 344 [M + Na]+, 305 [M NH2]+.
General procedure for the pivaloylation of the primary amine
N-[((4S)-3-benzyl-2-oxo-oxazolidin-4-yl)-(1H-indol-3-yl)-methyl]-2,2-dimethyl-propionamides (49a and 49-b): To a solution of (4S)-4-[amino (1H-indol-3-yl)-methyl]-3-benzyl-oxazolidin-2-one 48a or 48-b in THF at 0°C, was added triethylamine and then pivaloyl chloride, dropwise; The resulting mixture was stirred during 5h and warmed slowly from 0°C to rt. The reaction was followed by TLC (EtOAct/pentane, 8:2). The mixture was washed by an aqueous solution of NaOH 2N until pH>9 then by brine. The organic layer was extracted by EtOAc and dried over anhydrous MgSO4. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 9:1) to give 49a or 49b as a white powder.
(R,4S)-49a: The product was prepared according to the general procedure described above, using 200 mg of starting material (R,4S)-48a (0.62 mmol, 1.00 equiv.) in 100 mL of THF, 0.14 mL (1.00 mmol., 1.60 equiv) of triethylamine, and 0.20 mL (1.61 mmol, 2.60 equiv.) of freshly distilled pivaloyl chloride. After purification, product (R,4S)-49a (240 mg, 0.59 mmol, 96%) was obtained as a white powder. m.p. 84.6°C. [(]D20 -7.25 (c 0.62, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.23 (s, 9H, (C(CH3)3), 4.16 (ABq, JAB = 15.2 Hz, (A-(B = 284.4 Hz, 2H, CH2Ph), 4.31-4.36 (m, 2H, CH2O), 4.40-4.45 (m, 1H, CHN), 5.64 (dd, J = 3.2 and 8.4 Hz, 1H, CHN), 6.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NHPiv), 6.85-6.90 (m, 3H, HAr), 7.09 7.26 (m, 5H, HAr and Hind), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Hind), 8.36 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.6 (C(CH3)3), 39.1 (C(CH3)), 47.8 (CH2Ph), 48.2 (CHN), 56.5 (CHN), 65.3 (CH2O), 111.8 (CHind), 112.2 (Cind), 118.6 (CHind), 120.3 (CHind), 121.2 (CHind), 122.9 (CHind), 125.5 (Cind), 127.8 (CHAr), 128.0 (2 CHAr), 128.6 (2 CHAr), 136.1 and 136.6 (CAr and Cind), 159.3 (CO) and 178.6 (CO) ppm. IR (neat): (max 3262 (2 NH), 2960, 2926, 2870, 1732 (CO), 1632 (CO), 1422, cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 428 (53) [M + Na]+, 406 (100) [M + H]+, 305 (35) [M - NHPiv]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C24H27N3NaO3 [M + Na]+ 428.1945; found 428.1942.
(S,4S)-49b: The product was prepared according to the general procedure described above, using 24.0 mg of starting material (S,4S) 48b (0.07 mmol, 1.00 equiv.) in 12.0 mL of THF, 0.02 mL (0.10 mmol, 1.6 equiv) of triethylamine, and 0.02 mL (0.20 mmol, 2.60 equiv.) of freshly distilled pivaloyl chloride. After purification, product (S,4S)-49b (28 mg, 0.07 mmol, 99%) was obtained as a white powder, m.p. 192°C. [(]D20 +50.6 (c 0.75, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.26 (s, 9H, (C(CH3)3), 4.09-4.12 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.17-4.26 (m, 2H, CHN and 1H of CH2O), 4.64 (ABq, JAB = 15.2 Hz, ´A-´B = 259.3 Hz, 2H, CH2Ph), 5.89-5.92 (m, 1H, CHN), 6.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NHPiv), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Hind), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Hind), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Hind), 7.19 (dt, J = 0.9 Hz and 9Hz, 1H, Hind), 7.21-7.36 (m, 6H, 1Hind, 5HAr), 8.46 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.3 (C(CH3)3), 38.9 (C(CH3)), 45.0 (CH2Ph), 46.1 (CHN), 56.0 (CHN), 63.5 (CH2O), 111.4 (CHind), 112.2 (Cind), 118.5 (CHind), 120.1 (CHind), 120.6 (CHind), 123.0 (CHind), 125.4 (Cind), 127.9 (CHAr), 128.3 (2 CHAr), 128.8 (2 CHAr), 135.6 and 136.3 (CAr and Cind), 158.0 (CO) and 178.5 (CO) ppm. IR (neat): (max 3314 (2 NH), 2960, 2927, 2871, 1729 (CO), 1660 (CO), 1480, 1236 cm 1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 406 (100) [M + H]+. HRMS (ESI+, MeOH): calcd. for C24H27N3NaO3 [M + Na]+ 428.1945; found 428.1938.
General procedure for the reduction of N-benzylhydroxylamino group:
3-Benzyl-4(S)-[benzylamino-(1H-indol-3-yl)-methyl]-oxazolidin-2-ones (50a and 50b): The crude starting material ((R or S,4S)-34 hydroxylamine + methoxy derivatives), was dissolved in freshly distilled methanol at 0°C. A methanolic solution of TiCl3 in aqueous HCl 2N (3.00 equiv.) was added. The mixture was stirred at 0°C during 4h and temperature was raised to rt. Reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution until pH>8 then CH2Cl2 was added. Aqueous layer was extracted twice by CH2Cl2 then combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under low pressure. Residue was purified by chromatography on silica gel (Et2O/pentane 7:3) and the products were obtained as white powders.
This reaction has been carried out on 2.10 g of a crude mixture of the two diastereoisomers and methoxyderivatives, with 9.5 mL of a TiCl3 methanolic solution in HCl 2N and 35 mL of dry methanol. A crude mixture (1.9 g) has been recovered and didnt permit to obtain the pure 50a and 50b.
(R,4S)-50a: The reaction was performed as described in the general procedure with 550 mg (1.29 mmol, 1.00 equiv.) of crude starting material (hydroxylamine and methoxy derivatives) in 20.0 mL of freshly distilled MeOH, 2.48 mL (3.86 mmol, 3.00 equiv.) of TiCl3 were added. After purification by chromatography on silica gel, the pure 50a benzylamine is obtained (300 mg, 0.72 mmol, 56%) as a white solid was obtained m.p. 59°C. [±]D20 -24 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ´ 1.62 (br s, 1H, NH), 3,64 (ABq, JAB = 13 Hz, ´A ´B = 102.2 Hz, 2H, CH2Ph), 3.99-4.04 (m, 2H, 1H CHN and 1H of CH2O), 4.12 (dd, J = 7 and 16.3 Hz, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.66 (ABq, JAB = 15 Hz, ´A-´B = 112 Hz, 2H, CH2Ph), 7,01-7,90 (m, 15H, 10HPh and 5Hind), 8.65 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 46.9 (CH2Ph), 51.8 (CH2Ph), 57.8 (CHN), 58.1 (CHN), 65.8 (CH2O), 111.9 (CHind), 112.8 (Cind), 118.9 (CHind), 119.9 (CHind), 122.5 (CHind), 122.9 (CHind), 126.2 (Cind), 127.1 (CHAr), 127.8 (CHAr), 128.2 (2 CHAr), 128.3 (2 CHAr), 128.4 (2 CHAr), 128.8 (2 CHAr), 136.5 (CAr), 136.7 (CAr), 140.0 (Cind), 159.5 (CO) ppm. IR (neat): (max 3405 (NH), 3299 (NH), 3029, 2919, 1720 (CO), 1454, 1229 cm-1. LRMS (ESI-, MeOH): m/z (%) 446 (100) [M + Cl]-. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C26H26N3O2 [M + H]+ 412.2019; found 412.2017.
(S,4S)-50b: The reaction was performed as described in the general procedure with 550 mg (1.29 mmol, 1.00 equiv.) of crude starting material ((S,4S)-34b hydroxylamine + methoxy derivatives) in 20 mL of freshly distilled MeOH, 2.48 mL (3.86 mmol, 3.00 equiv.) of TiCl3 were added. The pure product 50b was obtained (509 mg, 1.24 mmol, 96%) as a white solid. m.p. 73°C. [±]D20 -7.4 (c 1.1, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ´ 1.62 (br s, 1H, NH), 3,60 (ABq, JAB = 13.3 Hz, ´A-´B = 104.6 Hz, 2H, CH2Ph), 3.81-3.87 (m, 2H, CHN and 1H of CH2O), 4.29 (ABq, JAB = 14.9 Hz, ´A ´B = 270.2 Hz, 2H, CH2Ph), 4.50 (s, 1H CHN), 4.54 4.59 (m, 1H, 1H of CH2O), 7,00-7,36 (m, 15H, 10HPh and 5Hind), 8.72 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 46.7 (CH2Ph), 50.8 (CH2Ph), 51.9 (CHN), 60.5 (CHN), 63.7 (CH2O), 111.7 (CHind), 112.5 (Cind), 118.3 (CHind), 119.6 (CHind), 122.4 (CHind), 122.6 (CHind), 126.1 (Cind), 127.3 (CHAr), 128.2 (CHAr), 128.4 (4 CHAr), 128.6 (2 CHAr), 129.0 (2 CHAr), 135.7 (CAr), 136.8 (CAr), 140.2 (Cind), 159.5 (CO) ppm. IR (neat): (max 3417 (br NH), 3306 (br NH), 3059-2918 (CH), 1722 (CO), 1455, 1231 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 412 (100) [M + H]+. HRMS (ESI+, MeOH): calcd. for C26H26N3O2 [M + H]+ 412.2019; found 412.2017.
General procedure for the pivaloylation of the indolic nitrogen atom:
3-Benzyl-4(S)-{benzylamino-[1-(2,2-dimethyl-propionyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-oxazolidin-2-ones (52a and 52b): Starting material 50a or 50b was dissolved in dry dichloromethane with few crystals of DMAP. Triethylamine (3.00 equiv.) and then distilled pivaloyl chloride (3.00 equiv.) were added, and the mixture was stirred 15 h at rt. The reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution. Aqueous layer was washed three times with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was then purified on silica gel (EtOAc/pentane 1:2) to give products 52a or 50b as white powders.
This reaction has been carried out on 100 mg of a mixture of the two diastereoisomers 50a and 50b with methoxyderivatives. The final purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane 1:2 to 1:1) led to the separation of the two diastereoisomers 52a and 52b in a ratio of 4:1.
(R,4S)-52a: The reaction was performed as described in the general procedure with 30.0 mg (0.06 mmol, 1.00 equiv.) of starting material 50a in 1.5 mL of dry CH2Cl2, 0.28 mL of triethylamine (0.18 mmol, 3.00 equiv.) and 0.28 mL (0.18 mmol, 3.00 equiv.) of pivaloyl chloride. After purification on silica gel, the pure product 52a (30.0 mg, 0.06 mmol, quant.) was obtained as a white solid. m.p. 72.2°C. [±]D20 +4.8 (c 0.78, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 1.52 (s, 9H, C(CH3)3), 3,70 (ABq, JAB = 13.2 Hz, ´A ´B = 82.9 Hz, 2H, CH2Ph), 4.01-4.04 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.07-4.12 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.17-4.21 (m, 1H, CHN), 4.62 (ABq, JAB = 14.9 Hz, ´A-´B = 203.0 Hz, 2H, CH2Ph), 7,11-7,43 (m, 13H, 10HPh and 3Hind), 7.64 (s, 1H, Hind), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.7 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 46.9 (CH2Ph), 50.6 (CH2Ph), 50.9 (CHN), 56.9 (CHN), 62.7 (CH2O), 117.7 (CHind), 117.8 (CHind), 118.0 (Cind), 123.5 (CHind), 123.7 (CHind), 125.7 (CHind), 127.5 (Cind), 127.6 (CHAr), 128.3 (CHAr), 128.4 (2 CHAr), 128.5 (2 CHAr), 128.7 (2 CHAr), 129.0 (2 CHAr), 135.2 (CAr), 137.7 (CAr), 139.6 (Cind), 158.9 (CO), 176.8 (CO) ppm. IR (neat): (max 3400-3340 (NH), 3028-2933 (CH), 1736 (CO), 1690 (CO), 1447, 1317 cm-1. LRMS (ESI, MeOH): m/z (%) = 518 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI, MeOH): calcd. for C31H34N3O3 [M + H]+ 496.2595; found 496.2590.
(S,4S)-52b: The reaction was performed as described in the general procedure with 30.0 mg (0.06 mmol, 1.00 equiv.) of starting material 50b in 1.5 mL of dry CH2Cl2, 0.28 mL of triethylamine (0.18 mmol, 3.00 equiv.) and 0.28 mL (0.18 mmol, 3.00 equiv.) of pivaloyl chloride. After purification on silica gel, 24.0 mg (0.05 mmol, 82%) of 52b was obtained as a white solid. m.p.100.2°C. [±]D20 -22 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ´ 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 3,59 (ABq, JAB = 13.6 Hz, ´A-´B = 84.2 Hz, 2H, CH2Ph), 3.87-3.95 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H CH2O), 4.32 (ABq, JAB = 14.9 Hz, ´A ´B = 265.4 Hz, 2H, CH2Ph), 4.50 4.54 (m, 1H, CHN), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 7.08 7.40 (m, 12 H, 10H of HPh and 2H of Hind), 7.77 (s, 1H, Hind), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 28.7 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 46.9 (CH2Ph), 50.6 (CH2Ph), 50.9 (CHN), 56.9 (CHN), 62.7 (CH2O), 117.7 (CHind), 117.8 (CHind), 118.0 (Cind), 123.5 (CHind), 123.7 (CHind), 125.7 (CHind), 127.5 (Cind), 127.6 (CHAr), 128.3 (CHAr), 128.4 (2 CHAr), 128.5 (2 CHAr), 128.7 (2 CHAr), 129.0 (2 CHAr), 135.2 (CAr), 137.7 (CAr), 139.6 (Cind), 158.9 (CO), 176.8 (CO) ppm. IR (neat): (max 3304 (br NH), 3200 2900 (CH), 1736 (CO), 1692 (CO), 1448, 1321 cm-1. LRMS (DCI, NH3 + isobutane): m/z (%) 495 (100) [M]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C31H34N3O3 [M + H]+ 496.2595; found 496.2588.
General procedure for the debenzylation of the secondary amine
4(S)-{Amino-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-3-benzyloxazolidin-2-ones (53a and 53b): Starting material 41a or 41b was dissolved in a mixture of methanol and acetic acid (85:15) and Pd(OH)2 (0.20 equiv.) was added at rt. The media was stirred under H2 atmosphere for 24h, then media was filtered over celite and concentrated under low pressure. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc 100%), a white powder was obtained.
(R,4S)-53a: The reaction was performed as described in the general procedure with 500 mg (1.00 mmol, 1.00 equiv.) of starting material 52a in 17.4 mL of freshly distilled MeOH, 2.9 mL of acetic acid and 130 mg (0.20 mmol, 0.20 equiv.) of palladium dihydroxide (20 %wt on charcoal). After purification the pure product 53a was obtained (388 mg, 0.96 mmol, 96%) as a white solid. m.p.109°C. [±]D20 18.6 (c 1.1, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ´ 1.51 (s, 9H, C(CH3)3)), 4.02-4.10 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.17-4.29 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H, CHN), 4.51 (ABq, JAB = 15.0 Hz, ´A ´B = 182.0 Hz, 2H, CH2Ph), 7,02 7,19 (m, 2H, HPh and Hind), 7.19-7.36 (m, 6H, 5HPh and 1Hind), 7.38 (t, J = 6.1 Hz, 1Hind.), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1Hind), 7.71 (s, 1Hind), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1Hind) ppm.13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 28.7 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 48.1 (CH2Ph), 51.7 (CHN), 58.2(CHN), 65.6 (CH2O), 117.8 (CHind), 118.8 (CHind), 121.6 (Cind), 122.8 (CHind), 123.6 (CHind), 125.8 (CHind), 127.4 (CAr), 127.8 (CHAr), 128.0 (2 CHAr), 128.7 (2 CHAr), 136.1 (Cind), 137.6 (Cind), 159.2 (CO), 176.9 (CO) ppm. IR (neat): (max 3380 (br. NH), 2976-2820 (CH), 2927, 1736 (CO), 1683 (CO) cm 1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 428 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C24H27N3NaO3 [M + Na]+ 428.1945; found 428.1939.
(S,4S)-53b: The reaction was performed as described in the general procedure with 15.0 mg (0.03 mmol, 1.00 equiv.) of starting material 52b in 0.40 mL of freshly distilled MeOH, 0.02 mL of acetic acid and 6.0 mg (0.20 mmol, 0.20 equiv.) of palladium dihydroxide (20 %wt on charcoal). After purification the product 53b (10 mg, 0.02mmol, 82%) was obtained as a white solid. m.p. 59°C. [±]D20-32 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 3,89-3.98 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 4.48 (dd, J = 2.2 and 5.6 Hz, 1H of CH2O), 4.63 (ABq, JAB = 15.0 Hz, ´A ´B = 241.0 Hz, 2H, CH2Ph), 4.69 (br s, 1H, CHN), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Hind), 7,32 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H ind), 7.30-44 (m, 7H, 5HPh and 2Hind.), 7.77 (s, 1H, Hind), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 28.7 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 46.0 (CHN), 47.0 (CH2Ph), 57.3 (CHN), 62.0 (CH2O), 117.8 (CHind), 122.8 (CHind), 123.5 (CHind), 123.7 (CHind), 125.7 (CHind), 127.5 (Cind), 127.6 (CHAr), 128.3 (CHAr), 128.4 (2 CHAr), 128.5 (2 CHAr), 135.2 (CAr), 139.6 (Cind), 157.5 (CO), 163.0 (CO) ppm. IR (neat): (max 3000-2850 (CH and NH), 1738 (CO), 1689 (CO), 1448 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 406 (100) [M+H]+. HRMS (ESI+, CH2Cl2/MeOH) calcd. for C24H27N3NaO3 [M + Na]+ 428.1945; found 428.1945.
Procedure for the pivaloylation of the primary amine 53a:
(R,4S)-N-{(3-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-4-yl)-[1-(2,2-dimethyl-propionyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-2,2-dimethyl-propionamide 54a:
70.0 mg (0.16 mmol, 1.00 equiv.) of starting material 53a were dissolved in 3.50 mL of dry dichloromethane with 0.07 mL of triethylamine (0.71 mmol, 3.00 equiv.). Distilled pivaloyl chloride (0.07 mL, 0.71 mmol, 3.00 equiv.) was added at 0°C then media was allowed to warm to rt. The mixture was stirred during 15h, then the reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution. Aqueous layer was extracted three times with dichloromethane, then combined organic layers were washed once with brine. Organic layer was then dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated under low pressure. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc, 100%), 54a as a white solid was obtained (40 mg, 0.08 mmol, 50%). m.p. 83°C. [±]D20 -15.7 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 1.26 (s, 9H, C(CH3)3)), 1.48 (s, 9H, C(CH3)3)), 4.20 (ABq, JAB = 15.0 Hz, ´A-´B = 301.1 Hz, 2H, CH2Ph), 4.27-4.30 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.38-4.41 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 5.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CHN), 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1Hind), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, Hind), 7.06-7.42 (m, 6H, 5HAr and 1Hind.), 7.60 (br s, 1H, Hind), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.6 (C(CH3)3), 28.7 (C(CH3)3), 39.1 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 47.6 (CHN), 48.1 (CH2Ph), 55.8 (CH2O), 65.1 (CHN), 117.6 (Cind), 117.8 (CHind), 118.4 (CHind), 122.4 (CHind), 123.8 (CHind), 126.0 (CHind), 127.1 (CAr), 127.9 (2 CHAr), 128.0 (CHAr), 128.6 (2 CHAr), 135.4 (Cind), 137.4 (Cind), 159.0 (CO), 176.86 (CO), 178.6 (CO) ppm. IR (neat): (max 3400-3350 (br, NH), 3000 2870 (CH), 2933, 1732 (CO), 1693 (CO), 1683 (CO) cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 512 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C29H35N3NaO4 [M + Na]+ 512.2520; found 512.2515.
General procedure for the reduction of N-Pivaloyl-indolyl moiety and benzyloxazolidinone:
N-[1H-indol-3-yl)-((4S)-2-oxo-oxazolidin-4-yl)-methyl]-2,2-dimethyl-propionamide (3a and b): Dry NH3(g) was condensed in a three-necked round bottom flask at 78°C and Li(s) (7.00 equiv. from 49b; 14.0 equiv. from 54) was added. When media became blue, a solution of 49 (or 54) in dry THF (9.80 mL) was added and the resulting mixture was stirred during 30 min at 78°C. At this time, an excess of solid NH4Cl was added. Media was slowly warmed to rt until NH3 has been completely removed from the flask. The resulting mixture was diluted in EtOAc. The organic layer was washed with brine (2 x 10 mL), dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure to afford crude product 3. After a purification by chromatography on silica gel (EtOAc 100%), purified 3 is obtained as a white powder.
(R,4S)-3a: The product was obtained by using the general procedure with 40 mg of (R,4S)-54a (0.08 mmol, 1.00 equiv.), 8 mg of Li (1.10 mmol, 14.0 equiv.). 25.4 mg (0.08 mmol, quant.) of the product were obtained as a white solid.
The product was also obtained by using the general procedure with 130 mg of (R,4S)-49a (0.32 mmol, 1.00 equiv.), 15.7 mg of Li (2.24 mmol, 7.00 equiv.) in 9.80 mL of THF. 106 mg (0.32 mmol, quant.) of the product were obtained as a white solid.
m.p. 197.0°C. [(]D20 -14.1 (c 0.32, MeOH). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ( 1.19 (s, 9H, C(CH3)3), 4.19 (dd, J = 4.9 and 8.8 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.54-4.61 (m, 1H, CHN), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H, CHN), 7.02 (dt, J = 0.9 and 7.0 Hz, 1H, Hind), 7.12 (dt, J = 1.1 and 7.1 Hz, 1H, Hind), 7.26 (s, 1H, Hind), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD): ( 27.8 (C(CH3)3), 40.0 (C(CH3)3), 50.7 (CHN), 56.6 (CHN), 69.6 (CH2O), 112.5 (CHind), 113.3 (Cind), 119.6 (CHind), 120.3 (CHind), 123.0 (CHind), 123.5 (CHind), 127.6 (Cind), 138.2 (Cind), 162.4 (CO), 181.3 (CO) ppm. IR (neat): (max 3500-3050 (3 NH), 2960-3800 (CH), 2923, 1732 (CO), 1634 (CO), 1506 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 354 (61) [M + K]+, 338 (100) [M + Na]+, 316 (70) [M + H]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C17H21N3NaO3 [M + Na]+ 338.1475; found 338.1474.
(S,4S)-3b: The product was obtained by using the general procedure with 40 mg of (S,4S)-49b (0.08 mmol, 1.00 equiv.), 4 mg of Li (0.55 mmol, 7.0 equiv.). 25.5 mg (0.08 mmol, quant.) of the product were obtained as a white solid, m.p. 215.0-220°C. [(]D20 -57.7 (c 0.4, MeOH). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ( 1.26 (s, 9H, C(CH3)3), 4.08-4.12 (m, 1H, 1H of CH2O), 4.17-4.26 (m, 2H, 1H of CH2O and CHN), 5.89 (dd, J = 2 and 9.4 Hz, 1H, CHN), 6.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Hind), 7.05 (t, J = 1.1 and 7.1 Hz, 1H, Hind), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Hind), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H, Hind), 7.21 (s, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD): ( 27.9 (C(CH3)3), 39.9 (C(CH3)3), 50.0 (CHN), 56.4 (CHN), 68.4 (CH2O), 112.5 (CHind), 112.7 (Cind), 119.5 (CHind), 120.3 (CHind), 123.0 (CHind), 123.5 (CHind), 125.7 (Cind), 138.1 (Cind), 162.1 (CO), 181.4 (CO) ppm. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 338 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C17H21N3NaO3 [M + Na]+ 338.1475; found 338.1501.
General procedure for the Pictet-Spengler reaction:
Starting material 3 and the benzaldehyde dimethyl acetal (p-methoxybenzaldehyde dimethylacetal for products 1 and syringaldehyde dimethyl acetal for products 2) were dissolved in CH2Cl2 at rt Anhydrous TFA was added dropwise and then the mixture was stirred during 7h at 40°C. The reaction was followed by TLC (EtOAc, 100%). The resulting mixture was then quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution until pH>8 and was diluted in CH2Cl2. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was first purified by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 5:1 then MeOH, 100%), then dissolved in dichloromethane and washed by a saturated aqueous NaHSO3 solution to remove the remained aldehyde. The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from EtOAc/pentane gave pure 1 or 2 as solids.
(5R,11aS,11R)-1a: The pure product has been obtained following the general procedure using 88 mg (0.28 mmol, 1.00 equiv.) of starting material (R,4S)-3a, 153 mg of p-methoxybenzaldehyde dimethylacetal (0.84 mmol, 3.00 equiv.) and 0.46 mL of anhydrous TFA in 1.40 mL of dry CH2Cl2. After purification, 100 mg (0.23 mmol, 82%) of pure product (5R,11aS,11R)-1a were obtained as white crystals. m.p. 200°C. [(]D20 -98.7 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.20 (s, 9H, (C(CH3)3)), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.29-4.36 (m, 3H, CH2O and CHN), 5.57 (dd, J = 3.1 and 8.3 Hz, 1H, CHN), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NHPiv), 6.14 (s, 1H, CHAr), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 HAr), 7.16-7.27 (m, 4H, Hind and HAr), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 8.12 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.5 (C(CH3)3), 38.0 (C(CH3)3), 41.9 (CHN), 51.6 (CH), 52.5 (CHN), 54.3 (OCH3), 63.8 (CH2O), 108.5 (CAr), 110.4 (CHind), 113.3 (2 CHAr), 117.3 (CHind), 119.7 (CHind), 122.2 (CHind), 124.3 (CAr), 128.5 (2 CHAr), 129.1 (CAr), 131.8 (CAr), 135.6 (CAr), 155.9 (CAr), 159.0 (CO), 178.5 (CO) ppm. IR (neat): (max 3440 (br, NH), 3265 (br, NH), 2965-2837 (CH), 1734 (CO), 1609 (CO), 1510, 1419 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 456 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C25H27N3NaO4 [M + Na]+ 456.1894; found 456.1885.
(5R,11aS,11S)-1b: The pure product has been obtained following the general procedure using 28 mg (0.28 mmol, 1.00 equiv.) of starting material (S,4S)-3b, 153 mg of p-methoxybenzaldehyde dimethyl acetal (0.84 mmol, 3.00 equiv.) and 0.46 mL of anhydrous TFA in 1.40 mL of dry CH2Cl2. After purification, 100 mg (0.06 mmol, 23%) of pure product (5R,11aS,11S)-1b were obtained as white crystals, m.p. 168°C. [(]D20 +153 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.20 (s, 9H, (C(CH3)3)), 3.70-3.80 (m, 1H, CHN), 3.77 (s, 3H, OCH3) 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H of CH2O), 4.75 (dd, J = 6 and 9Hz, 1H, 1H of CH2O), 5.34 (dt, J = 1.1 and 7.2 Hz, 1H, CHN), 6.03 (s, 1H, CH±Ar), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NHPiv), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2HAr), 7.14-7.27 (m, 4H, 2Hind and 2HAr), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 8.22 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ´ 27.7 (C(CH3)3), 38.9 (C(CH3)3), 49.2 (CHN), 52.0 (CH), 55.3 (CHN), 56.7 (OCH3), 68.8 (CH2O), 108.8 (CAr), 111.7 (CHind), 114.3 (2 CHAr), 118.7(CHind), 120.6 (CHind), 123.0 (CHind), 124.8 (CAr), 129.6 (2 CHAr), 130.2 (CAr), 132.9 (CAr), 136.7 (CAr), 156.5 (CAr), 160.0 (CO), 179.0 (CO) ppm. IR (neat): (max 3242 (NH), 2960-2920 (CH), 1730 (CO), 1635 (CO), 1511, 1419 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 456 (100) [M + Na]+.
(5R,11aS,11R)-2a: The pure product has been obtained following the general procedure using 60.0 mg (0.19 mmol, 1.00 equiv.) of starting material (R,4S)-3a, 199 mg of syringaldehyde dimethylacetal (0.57 mmol, 3.00 equiv.) and 0.46 mL of anhydrous TFA in 1.40 mL of dry CH2Cl2. After purification, pure product (5R,11aS,11R)-2a (31.0 mg, 0.07 mmol, 34%) were obtained as white crystals, m.p. 200-210°C. [(]D20 39.0 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( = 1.20 (s, 9H, (C(CH3)3)), 3.79 (s, 6H, 2 OCH3), 4.32-4.43 (m, 3H, CH2O, CHN), 5.56 (s, 1H, OH), 5.60 (dd, J = 3.1 and 8.4 Hz, 1H, CHN), 5.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NHPiv), 6.12 (s, CH±Ar), 6.50 (s, 2H, HAr), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Hind), 7.29 (s, 1H, Hind), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 8.12 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.5 (C(CH3)3), 39.0 (C(CH3)3), 43.0 (CHN), 53.4 (CHN), 53.7 (CH), 56.4 (2 OCH3), 64.8 (CH2O), 105.0 (2 CHAr), 110.0 (CAr), 111.5 (CHind), 118.4 (CHind), 120.7 (CHind), 123.3 (CHind), 125.4 (CInd), 129.3 (CInd), 132.4 (CInd), 135.7 (CInd), 136.7 (CAr), 147.2 (2 CAr), 179.7 (CO), 190.7 (CO) ppm. IR (neat): (max 3301 (NH), 2970-2841 (CH), 1739 (CO), 1610 (CO), 1513, 1426 cm-1. LRMS (DCI, NH3 + isobutane): m/z (%) 479 (100) [M + H]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C26H29N3NaO6 [M + Na]+ 502.1949; found 502.1938.
(5R,11aS,11S)-2b: The pure product has been obtained following the general procedure using 60.0 mg (0.19 mmol, 1.00 equiv.) of starting material (S,4S)-3b, 199 mg of syringaldehyde dimethylacetal (0.85 mmol, 4.50 equiv.) and 0.46 mL of anhydrous TFA in 1.40 mL of dry CH2Cl2. After purification, 31 mg (0.08 mmol, 40%) of pure (5R,11aS,11S)-2b were obtained as white crystals, m.p. 165-168°C. [(]D20 -98.7 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.28 (s, 9 H, (C(CH3)3)), 3.73 3.81 (m, 1H, CHN), 3.75 (s, 6H, 2 OCH3), 4.54 (t, J = 8.2 and 9.2 Hz, 1H of CH2O), 4.77 (dd, J = 5.7 and 9.2 Hz, 1H of CH2O), 5.35 (dt, J = 1.4 and 8.3 Hz, 1H, CHN), 5.57 (s, 1H, OH), 6.02 (s, 1H, CH±Ar), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NHPiv), 6.58 (s, 2H, HAr), 7.19 (t, J = 7.8, 1H, Hind), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Hind), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Hind), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 8.31 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 27.5 (C(CH3)3), 39.2 (C(CH3)3), 43.0 (CHN), 49.3 (CHN), 52.8 (CH), 56.4 (2 OCH3), 64.8 (CH2O), 105.0 (2 CHAr), 110.0 (CAr), 111.5 (CHind), 118.4 (CHind), 120.7 (CHind), 123.3 (CHind), 125.4 (CInd), 129.3 (CInd), 132.4 (CInd), 135.7 (CInd), 136.7 (CAr), 147.2 (2 CAr), 179.7 (CO) 190.7 (CO) ppm. IR (neat): (max 3366 (NH), 2925-2852 (CH), 1725 (CO), 1662 (CO), 1513 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 456 (100) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C26H29N3NaO6 [M + Na]+ 502.1949; found 502.1938.
Chapter III
Preparation of non commercially available starting materials:
N-propylidenebenzylamine-N-oxide (74): In a dry flask, 0.90 ml (0.73 g, 12.5 mmol, 1.00 equiv.) of propanal were stirred with 2.00 g (12.5 mmol, 1.00 equiv.) of N-benzylhydroxylamine, in 20.0 mL of dichloromethane with an excess of MgSO4. The mixture was stirred at rt during 2h then reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium hydrogenocarbonate solution (pH>8). The crude product was extracted with dichloromethane then concentrated under reduced pressure. The nitrone 74 was obtained as a white solid and washed several times by pentane to obtain the crystalline nitrone 74 (2.00 g, 12,3 mmol, 98%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ( 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H, CH3), 2.49 (q, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 4.86 (s, 2H, CH2Ph), 6.60 (t, J = 5.7Hz, 1H, CHN), 7.4 (s, 5H, HAr) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): ´ 9.9 (CH3), 20.2 (CH2), 69.0 (CH2Ph), 128.2 (CHAr), 128.6 (2 CHAr), 128.9 (2 CHAr), 132.7 (CAr), 140.6 (CN) ppm. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%)164 (100) [M + H]+, 186 (20) [M + Na]+.
The data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200
N-benzyl-N-hydroxy-1-(3-indolyl)propylamine (97): A methanolic solution of anhydrous hydrogen chloride (0.74 mmol, 2.00 equiv.) was prepared by addition of freshly distilled acetyl chloride (58.0 mg, 53.0 µL, 0.74 mmol) in distilled methanol (3.0 mL) at 0°C. To this solution was added a solution of indole (43.0 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv.) and nitrone (60.0 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv.) in 2.0 mL of distilled methanol. The resulting mixture was stirred at 0 °C during 4h. Media was then diluted by addition of CH2Cl2 and it was treated by a saturated aqueous NaHCO3 solution until pH>9. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The crude solid was washed several times by pentane to afford 97.0 mg of final product (0.35 mmol, 94%). m.p. 119-121°C. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ´ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.97 (m, 1H, 1H of CH2), 2.23 (m, 1H, 1H of CH2), 3.65 (ABq, JAB = 13.4 Hz, ´A ´B = 72.4 Hz, 2H, CH2Ph), 3.99 (m, 1H, CH), 7,12 (t, J = 7 Hz, 1H, Hind), 7.21-7.28 (m, 7H, 2Hind 5HPh), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1Hind), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1Hind), 8.16 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) ´ 11.3 (CH3), 25.3 (CH2), 61.8 (CHN), 111.1 (CHAr), 114.5 (Cind), 119.6 (CHind), 120.2 (CHind), 122.1 (CHind), 126.3 (Cind), 127.0 (CHind), 128.2 (2 CHAr), 128.8 (CAr), 129.3 (2 CHAr), 137.8 (Cind) ppm.
The data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200
N-benzyl-1-(3-indolyl)propylamine (75): Starting N hydroxylamine (0.10 g, 0.36 mmol) was dissolved in 5,40 mL of freshly distilled methanol at 0°C. A solution of 15% of TiCl3 in aqueous HCl 2N (0.61 mL, 0.71 mmol, 2.00 equiv.) was added. The mixture was stirred at 0°C for 4h and temperature was raised to rt. Reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution until pH>8 then CH2Cl2 was added. Aqueous layer was extracted twice by CH2Cl2 then combined organic layers were washed by brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Residue was purified by chromatography on silica gel (Et2O/pentane, 7:3) and 83.0 mg of pure product 75 were obtained as an oil (0.31 mmol, 88%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ´ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.92 (m, 2H, CH2), 2.39 (br s, 1H, NH), 3.70 (ABq, JAB = 13.1 Hz, ´A ´B = 32.2 Hz, 2H, CH2Ph), 3.93 (m, 1H, CH), 7,05-7.31 (m, 9H, 4Hind and 5H Ph), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1Hind), 8.40 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (CDCl3, 100MHz) ´ 11.17 (CH3), 29.6 (CH2), 51.7 (CH2Ph), 56.7 (CHN), 111.4 (CHAr), 117.9 (Cind), 119.3 (CHind), 119.6 (CHind), 121.9 (CHind), 122.4(CHind), 126.8 (Cind), 126.9 (CHind), 128.4 (4 CHAr), 128.8 (CHAr), 136.7 (CAr), 140.6 (Cind). IR (neat): (max 3464-2873 (br, NH and CH), 1455, 1265 cm 1.
The data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref228102489 \h \* MERGEFORMAT 200
N-benzylindol-3-yl-methylamine (73):
To a solution of 3-formylindole (725 mg, 5.00 mmol, 1.00 equiv.) in toluene (30.0 mL) with an excess of MgSO4, benzylamine (802 mg, 7.50 mmol, 1.50 equiv.) was added. The reaction was stirred at 110°C for 48h. The solvent was then evaporated under reduced pressure to give a dark oil. The crude mixture was dissolved in methanol (35.0 mL) and then NaBH4 (285 mg, 7.50 mmol, 1.5 equiv.) was added portionwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at rt for 6h and then quenched with water. Methanol was removed under reduced pressure. The aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and then concentrated to give a pale oil (1.06 g, 4.50 mmol, 90%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 3.89 (d, J = 0.8 Hz, 2H, CH2), 4.02 (d, J = 0.8 Hz, 2H, CH2), 7.10-7.37 (m, 9H, 5HAr and 4Hind), 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H, Hind), 8.20 (br. s, 1H, NH) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ´ 44.2 (CH2Ph), 53.5 (CH2), 111.2 (CHind), 114.8 (Cind), 119.0 (CHind), 119.5 (CHind), 122.1 (CHind), 122.5 (CHind), 126.9 (CHAr), 127.0 (Cind), 128.2 (2 CHAr), 128.4 (2 CHAr), 136.3 (CAr), 140.4 (Cind). IR (neat): 3337-3055 (br, NH), 2910-2849 (CH), 1452, 1346 cm-1.
The data are in accordance with literature.
General procedure for the pivaloylation of indole derivatives:
The starting material (1.00 equiv.) was dissolved in dry dichloromethane at room temperature with some DMAP crystals. Triethylamine (3.00 equiv.), and then freshly distilled pivaloyl chloride (3.00 equiv.) were added. The mixture was stirred at rt until completion of the reaction. The reaction was then quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution. The aqueous layer was washed three times with dichloromethane, then combined organic layers were washed once with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on silica gel, the N-pivaloyl product was obtained as a powder.
N-pivaloylindole (62): The product was obtained following the general procedure described above, using 117 mg of indole 55 (1.00 mmol, 1.00 equiv.), 0.42 mL of triethylamine (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) and 0.42 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (360 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) in 8.00 mL of dry dichloromethane, for 15h. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane 1:1), the N pivaloylindole was obtained as a white powder (201 mg, 1.00 mmol, >99%). m.p. 66°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 6.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H, Hind), 7.25 (dt, J = 1.2 and 7.3 Hz, 1H, Hind), 7.33 (dt, J = 1.2 and 8.2 Hz, 1H, Hind), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Hind), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H, Hind), 8.53 (d, J = 0.5 Hz, 1H, Hind) ppm. IR (neat): (max 2977 2833 (CH), 1684 (CO), 1448, 1308 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH/H2O) m/z 224 (100) (M + Na(+, 202 (50) [M + H]+. HRMS (ESI+) calcd. for C13H15NNaO [M + Na]+ 224.1046, found 224.1043.
The data are in well accordance with literature.
N-pivaloyl-5-chloroindole (63): The product was obtained following the general procedure described above, using 152mg of 5-chloroindole 56 (1.00 mmol, 1.00 equiv.), 0.42 mL of triethylamine (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), and 0.42 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (361 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) in 8.00 mL of dry dichloromethane, for 15h. After purification on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), a white powder (235 mg, 1.00 mmol, >99%) was obtained. m.p. 106 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H, Hind), 7.25 (dd, J = 2.1 Hz, 8.9Hz, 1H, Hind), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Hind),7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H, Hind), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.6 (C(CH3)3), 41.2 (C(CH3)3), 107.5 (CHind), 118.3 (CHind), 120.0 (CHind), 125.0 (CHind), 126.9 (CHind), 128.9 (Cind), 130.7 (Cind), 136.0 (Cind), 176.8 (CO) ppm. LRMS (ESI+, MeOH/H2O): m/z 258 (100) (M + Na(+, 236 (50) [M + H]+.
The data are in accordance with literature.
N-pivaloyl-5-bromoindole (64): The product was obtained following the general procedure described above, using 196 mg of 5-bromoindole 57 (1.00 mmol, 1.00 equiv), 0.42 mL of triethylamine (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), and 0.42 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (360 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) in 8.00 mL of dry dichloromethane, for 15h. After purification on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), 140 mg of a white powder (0.51 mmol, 51%) was obtained. m.p. 114.5-114.7°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 6.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H, Hind), 7.32 (dd, J = 2.0 and 8.9 Hz, 1H, Hind), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Hind), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H, Hind), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.6 (C(CH3)3), 41.2 (C(CH3)3), 107.4 (CHind), 116.8 (Cind), 118.7 (CHind), 123.1(CHind), 124.0 (Cind), 126.7 (CHind), 127.8 (CHind), 131.1 (Cind), 176.7 (CO) ppm. IR (neat): (max 3167-2929 (CH), 1684 (CO), 1436 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH/H2O): m/z 280 (50) and 282 (50) [M + H]+.
N-pivaloyl-6-choroindole (65): The product was prepared from the above procedure using 151.6 mg of 6-chloroindole 58 (1.00 mmol, 1.00 equiv.) with 0.42 mL of distilled triethylamine (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), 0,42 mL of freshly distilled pivaloylchloride (360 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) in 8.00 mL of dry dichloromethane for 15h. The product was directly obtained as a pure foam (235 mg, 1.0 mmol, >99%). m.p. 72.7-72.8°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 6.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H, Hind), 7.32 (dd, J = 2.0 and 8.9 Hz, 1H, Hind), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Hind),7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H, Hind), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.6 (C(CH3)3), 41.3 (C(CH3)3), 107.9 (CHind), 117.6 (CHind), 121.1 (CHind), 124.1 (CHind), 126.2 (CHind), 127.8 (Cind), 131.0 (Cind), 137.1 (Cind), 177.1 (CO) ppm. IR (neat): (max 2979-2934 (CH), 1684 (CO), 1423, 1317 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z 258 (100) (M + Na(+, 236 (50) [M + H]+.
N-pivaloyl-5-methoxyindole (66): The product was obtained following the general procedure described above, using 147 mg of 5 methoxyindole 59 (1.00 mmol, 1.00 equiv), 0.42 mL of triethylamine (303 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.), and 0.42 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (361 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv.) in 8.00 mL of dry dichloromethane, during 48h. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), 185 mg of the pure product 66 (0.80 mmol, 80%) were obtained as a white powder. m.p. 98 100°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H, Hind), 6.93 7.02 (m, 2H, Hind), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H, Hind), 8.41 (d, J 0.5 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.3 (C(CH3)3), 39.5 (C(CH3)3), 55.1 (CH3), 102.9 (CHind), 107.7 (CHind), 112.9 (CHind), 117.8 (CHind), 125.9 (CHind), 130.0 (Cind), 131.4 (Cind), 156.4 (Cind), 176.6 (CO) ppm. IR (neat): (max 2999-2835 (CH), 1672 (CO), 1262, 1183 cm-1.
The data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref235164794 \h \* MERGEFORMAT 289
N-pivaloyl-3-methylindole (67): The product was obtained following the general procedure described above, using 262 mg of 3-methylindole 60 (2.00 mmol, 1.00 equiv), 0.84 mL of triethylamine (606 mg, 6.00 mmol, 3.00 equiv.), and 0.84 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (722 mg, 6.00 mmol, 3.00 equiv.) in 12.0 mL of dry dichloromethane, during 15h. After purification on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), the pure product 67 (310 mg, 1.44 mmol, 72%) was obtained as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 2.28 (s, 3H, CH3), 7.26 7.47 (m, 4H, Hind), 8.52 8.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H, Hind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 19.6 (CH3), 28.7 (C(CH3)3), 41.1 (C(CH3)3), 112.5 (Cind), 117.4 (CHind), 118.4 (CHind), 122.6 (CHind), 123.3 (CHind), 125.2 (CHind), 131.4 (Cind), 137.2 (Cind), 176.8 (CO) ppm. IR (neat): (max 3052-2933 (CH), 1687 (CO), 1608, 1449 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH/H2O) m/z (%) 238 (100) (M + Na(+, 216 (50) [M + H]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C14H17NONa [M + Na]+ 238.1202. found 238.1200.
N-pivaloyl-3-formylindole (68): The product was prepared according the general procedure using 500 mg of 3-formylindole 61 (3.45 mmol, 1.00 equiv.), 1.45 ml of freshly distilled triethylamine (1.04 g, 10.3 mmol, 3.00 equiv.) and 1.40 mL of freshly distilled pivaloylchloride (1.24 g, 10.3 mmol, 3.00 equiv.), in 25.0 mL of distilled dichloromethane during 15h. After a purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:8 ( 1:4) and a recristallization of the foam obtained, 555 mg (1.72 mmol, 50%) of pure 68 were recovered as yellow crystals. m.p. 93-94°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.58 (s, 9H, C(CH3)3), 6.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H, Hind), 7.36-7.42 (m, 1H, 1Hind), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Hind), 8.32 (s, 1H, Hind), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hind), 10.22 (s, 1H, CHO) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.7 (C(CH3)3), 41.7 (C(CH3)3), 117.1 (CHind), 121.5 (CHind), 122.0 (CHind), 123.8 (Cind), 125.0 (CHind), 126.8 (CHind), 135.5 (Cind), 137.7 (Cind), 177.1 (CO), 185.7 (CHO) ppm. IR (neat): (max 3146-2975 (CH), 1710 (CO), 1661 (CO), 1442 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 252 (100) (M + Na(+.
The data are in accordance with literature.
N-methyl-N-pivaloylbenzylamine (70): N-methylbenzylamine 69 (500 mg, 4.12 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in dry dichloromethane (30.0 mL), with indole 55 (482 mg, 4.12 mmol, 1.00 equiv.), 0.50 mL of triethylamine (416 mg, 4.12 mmol, 1.00 equiv.) and a few crystals of DMAP. Freshly distilled pivaloyl chloride (0.50 mL, 4.12 mmol, 1.00 equiv.) was added and media was stirred at rt for 15h. When one of the two starting nucleophiles had completely disappeared according to TLC (EtOAc, 100%), the reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution. The aqueous layer was washed three times with dichloromethane, then combined organic layers were washed once with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), 937mg (4.11 mmol, 99%) of the product 70 were obtained as a powder and the whole quantity of indole has been recovered. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.33 (s, 9H, C(CH3)3), 2.98 (s, 3H, CH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 7.18-7.33 (m, 5H, HPh) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 28.4 (C(CH3)3), 36.1 (CH3), 53.2 (CH2), 66.2 (C(CH3)3), 127.2 (CHAr), 127.3 (2 CHAr), 128.6 (2 CHAr), 134.2 (CAr), 137.3 (CO) ppm. IR (neat): (max 3298-2969 (CH), 1635 (CO), 1539 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH/H2O): m/z (%) 206 (75) [M+H]+, 228 (100) [M+Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C13H19NONa 228.1360 found 228.1354.
The data are in accordance with literature.
N-pivaloyl-tetrahydro-²-carboline (72): The product was obtained following the general procedure of pivaloylation of indoles, using 1.00 g of tetrahydro-²-carboline 71 (5.70 mmol, 1.00 equiv.), 2.40 mL of triethylamine (1.74 g, 17.2 mmol, 3.00 equiv.), and 2.40 mL of freshly distilled pivaloyl chloride (1.86 g, 17.2 mmol, 3.00 equiv.) in 35.0 mL of dry dichloromethane, during 15h. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:1), the pure product 72 (1.460 g, 5.70 mmol, quant.) was obtained as a white powder. m.p. 203.9-204.2°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.04-7.21 (m, 2H, Hind), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Hind), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Hind), 9.26 (s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 22.0 (CH2), 28.5 (C(CH3)3), 39.0 (CH2), 42.8 (CH2), 44.7 (C(CH3)3), 108.9 (Cind) 111.0 (CHind), 117.8 (CHind), 119.4 (CHind), 121.6 (CHind), 126.8 (Cind), 130.9 (Cind), 136.3 (Cind), 177.2 (CO) ppm. IR (neat): (max 3286-2973 (CH and NH), 1607 (CO), 1425 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH/H2O) m/z (%) 257 (55) [M + H]+, 279 (100) [M + Na]+.
General procedure for the reduction of N-Pivaloyl-indolyl moiety:
Dry NH3(g) was condensed in a three-necked round bottom flask at 78 °C and Li(s) (14 equiv.) was added . When the mixture became blue, a solution of substrate in dry THF was added and the resulting mixture was stirred during 30min. At this time, an excess of solid NH4Cl was added. The resulting suspension was slowly warmed to rt until NH3 has completely been removed from the flask. It was diluted in EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The isolated products were obtained after purification as specified. The other indolic compounds have been obtained but no purification could be operated because of the polarity and easy recristallization of by-products obtained.
5-chloroindole (56): The product was obtained by using the general procedure with 50.0 mg of 63 (0.33 mmol, 1.00 equiv.), 16.0 mg of Li (2.32 mmol, 7.00 equiv.). The pure product 56 (34.5 mg, 0.23 mmol, 69%) was obtained as a white solid, after recristallization from Et2O m.p. 69-71°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 6.55 (s, 1H, Hind), 7.10-7.22 (m, 2H, Hind), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Hind), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Hind), 8.10 (br.s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): ( 102.5 (CHind), 111.1 (CHind), 119.8 (CHind), 120.7 (CHind), 122.0 (CHind), 124.2 (Cind), 127.6 (Cind), 138.2 (Cind) ppm.
The data are in accordance with those of the commercially available compound.
5-methoxyindole (59): The product was obtained using the general procedure with 60.0 mg (0.25 mmol, 1.00 equiv.) of N pivaloyl 5 methoxyindole 66, 12.1 mg of Li (1.7 mmol, 7.00 equiv.) in 3.00 mL of dry THF. The pure product 59 (19.5 mg, 0.13 mmol, 53%) was obtained after being recristallized in Et2O, m.p. 55-57°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 3.84 (s, 3H, CH3), 6.46-6.48 (m, 1H, Hind), 6.85 (dd, J = 2.5 and 6.7 Hz, 1H, Hind), 7.13-7.24 (m, 2H, Hind), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Hind), 8.01 (br. s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 55.7 (OCH3), 102.0 (CHind), 102.1 (CHind), 111.5 (CHind), 112.0 (CHind), 124.60 (CHind), 127.95 (Cind) 130.67 (Cind), 153.78 (Cind) ppm.
The data are in accordance with those of the commercially available compound.
1,2,3,4-tetrahydro-²-carboline (71): The product was obtained using the general procedure with 256 mg (1.00 mmol, 1.00 equiv.) of N pivaloylated carboline 72, 49.0.mg (7.00 mmol, 7.00 equiv.) of Li in 10.0 mL of dry THF. The crude product was washed three times by Et2O to afford 172 mg (1.00 mmol, 94%) of pure product. m.p. 204-206°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ( 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 4.03 (s, 2H, CH2), 7.06-7.16 (m, 2H, Hind), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Hind), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Hind), 7.75 (br s, 1H, NHind) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ( 22.6 (CH2), 43.3 (CH2), 44.0 (CH2), 108.7 (Cind), 110.6 (CHind), 117.8 (CHind), 119.4 (CHind), 121.5 (CHind), 127.2 (Cind), 134.2 (Cind), 135.8 (Cind) ppm.
The data are in accordance with literature.
Chapter IV
(R)-(1-Benzyloxymethyl-2-hydroxyethyl)-carbamic acid t-butyl ester (84): (S)-3 Benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (O-Benzyl-N-Boc-L-serine) (30.0 g, 0.10 mol, 1.00 equiv.) was dissolved in 60.0 mL of dry THF and was added dropwise to a suspension of LiAlH4 (15.2 g, 0.40 mol, 4.00 equiv.), in 100 mL of dry THF at 0°C. The mixture was allowed to warm to rt and was stirred during 3h. At this time, the flask was cooled to 0°C, and the reaction was quenched by addition of 100 mL of distilled water. The precipitated lithium salts were removed by filtration, and the crude product was extracted with Et2O. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4, and evaporated under reduced pressure. The pure alcohol 84 (18.3 g, 0.07 mmol, 65%) was obtained after a chromatography on silica gel (EtOAc/pentane, 1:8 (1:1). m.p. 68.8-69.1°C. [±]D27 +10.5 (c 1.1, CHCl3), (lit.: [±]D22 + 9.8 (c 4.00, CHCl3)); NOTEREF _Ref237958782 \h \* MERGEFORMAT 269[±]D24 +12.1 (c 1.00, CHCl3); NOTEREF _Ref235529879 \h \* MERGEFORMAT 270 enantiomer [±]D25 -8.5 (c 1.00, CH2Cl2); NOTEREF _Ref237958803 \h \* MERGEFORMAT 271 commercial product Aldrich (98%) [±]D20 +14.0 (c 1.0 CHCl3)), 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): ´ 1.43 (s, 9H, (C(CH3)3)), 3.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2O), 3.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, CH2OH), 3.60-3.66 (m, 1H, CHN), 4.62 (s, 2H, CH2Ph), 7.25 7.32 (m, 5H, HPh) ppm. 13C NMR (100MHz, CD3OD): ´ 28.8 (C(CH3)3), 53.5 (CH), 62.6 (CH2OH), 70.5 (CH2O), 74.2 (CH2Ph), 80.2 (C(CH3)3), 128.7 (CHAr), 128.8 (2 CHAr), 129.3 (2 CHAr), 139.7 (CAr), 158.1 (CO) ppm. IR (neat): (max 3361-2851 (OH, NH and CH), 1680 (CO), 1027 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 304 (100) [M + Na]+, 585 (10) [2M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C15H23NNaO4 [M + Na]+ 304.1519; found 304.1516.
The spectroscopic and physical data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref237958782 \h \* MERGEFORMAT 269- NOTEREF _Ref237958803 \h 271
2-Amino-3-benzyloxy-propan-1-ol hydrochloride (86): A methanolic solution of anhydrous hydrogen chloride (24.0 mmol, 3.00 equiv.) was prepared by addition of freshly distilled acetyl chloride (1.90 g, 1.73 mL, 24.0 mmol) in distilled methanol (40.0 mL) at 0°C during 15min. To this stirred solution was added a methanolic solution of 84 (2.25 g, 8 mmol, 1.00 equiv.) in methanol (10 mL) and the mixture was stirred during 1h, allowing the temperature to rise to rt The crude product was recovered by evaporation of methanol and was washed three times with EtOAc. The pure product (1.74 g, 8.00 mmol, quant.) was obtained as beige crystals. m.p. 131.8 131.9°C. [±]D27 1.35 (c 1.0, MeOH), (lit: [±]D25 -8.4 (c 1.1, H2O)), NOTEREF _Ref237958923 \h \* MERGEFORMAT 272 enantiomer [±]D25 + 4.6 (c 1.0, MeOH)). NOTEREF _Ref237958949 \h \* MERGEFORMAT 273 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) ´ 3.43-3.49 (m, 1H, CHN), 3.60-3.80 (m, 4H, CH2OH and CH2O), 4.59 (s, 2H, CH2Ph), 7.27-7.39 (m, 5H, Ph) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD): ´ 54.3 (CH), 60.2 (CH2OH), 68.1 (CH2O), 74.5 (CH2Ph), 128.9 (CHAr), 129.1 (2 CHAr), 129.4 (2 CHAr), 138.8 (CAr) ppm. IR (neat): (max 3346-3006 (br, NH and OH), 3000-2836 (CH), 1590 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 182 (100) [M + H]+, 204 (5) [M + Na]+. HRMS (ESI+, MeOH) calcd. for C10H16NO2 [M + H]+ 182.1176; found 182.1173.
Data are in accordance with literature. NOTEREF _Ref237958923 \h \* MERGEFORMAT 272, NOTEREF _Ref237958949 \h 273
3-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy-benzylamino)-propan-1-ol (87):
The starting material 86 (1.00 g, 5.50 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in dichloromethane (20.0 mL). Triethylamine (0.75 mL, 5.70 mmol, 1.04 equiv.), then 3,5-diméthoxybenzaldéhyde (0.55 mL, 5.50 mmol, 1.00 equiv.) were added. The mxture was stirred 4h at 25°C and it was then filtered and concentrated under reduced pressure. While dissolved in EtOH (10.0 mL), sodium borohydride (208.2 mg, 5.50 mmol, 1.00 equiv.) was added portionwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at rt during 1. The volatiles were evaporated and residue was dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with water. The resulting aqueous layer was extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine, then dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. After purification by chromatography on silica gel (EtOAc 100%), the pure product 87 was obtained as a white solid. (1.22 g, 3.70 mmol, 68%), m.p. 53.9-54.2°C. [±]D27 +17.0 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ´ 2.37 (br s, 1H, NH), 2.93 (m, 1H, CHN), 3.46-3.60 (m, 3H, 1H of CH2OH and CH2O), 3.68 (dd, J = 6.5 and 4.5 Hz, 1H, 1H of CH2OH), 3.75 (s, 2H, NCH2Ar), 3.76 (s, 6H, 2 OCH3), 4.49 (s, 2H, CH2Ph), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1H, HAr), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 2H, 2HAr), 7.25 7.36 (m, 5 H, HPh) ppm. 13C NMR (100MHz, CD3OD): ´ 51.2 (NCH2Ar), 55.3 (2 OCH3), 57.5 (CHN), 61.5 (CH2OH), 70.6 (CH2OBn), 73.4 (OCH2Ph), 99.1 (CHAr), 105.8 (2 CHAr), 127.7 (CPh), 127.8 (2 CHPh), 128.5 (2 CHPh), 138.0 (CPh), 142.7 (CAr), 160.9 (2 CAr) ppm. IR (neat): (max 3326-2833 (br, NH, OH and CH), 1148 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH): m/z (%) 332.2 (100) [M + H]+.
[1-Benzyloxymethyl-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-ethyl]-(3,5-dimethoxy-benzyl)-amine (90): The starting alcohol 87 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv.) was dissolved in dichloromethane with distilled diisopropylethylamine (0.25 mL, 1.50 mmol, 5.00 equiv.) at rt. The trimethylsilylethoxymethyl chloride (0.20 mL, 1.00 mmol, 3.00 equiv.) was added dropwise and the mixture was stirred 2h. The reaction was quenched by adding a saturated aqueous NaHCO3 solution then organic materials were extracted with dichloromethane. The organic layers were then combined, washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. After a purification by chromatography on silica gel, 71mg (0.16 mmol, 54%) of pure product 90 were recovered as a yellow oil. [±]D27 -4.06 (c 1.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 0.20 (s, 9H, SiMe3), 1.12 (m, 2H, CH2Si), 2.27 (br s, 1H, NH), 3.23 (m, 1H, CHN), 3.72-3.80 (m, 6H, 3 CH2O), 3.95 (s, 6H, 2 OCH3), 4.00 (s, 2H, Ar CH2-N), 7.70 (s, 2H, CH2Ph), 4.85 (s, 2H, O CH2 O), 6.53 (m, 1H, HAr), 6.70 (m, 2H, 2 HAr), 7.45-7.52 (m, 5H, 5HAr) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) ´ 0.0 (SiMe3), 19.5 (CH2Si), 53.1 (CH2Ar), 56.7 (2 OMe), 57.9 (CHN), 66.6 (CH2 CH2O), 69.2 (CH2-O-CH2), 71.9 (CH2OBn), 74.7 (OCH2Ph), 96.6 (O-CH2-O), 100.6 (CHAr), 107.2 (2 CHAr), 129.0 (2 CHPh), 129.0 (CHPh), 129.8 (2 CHPh), 138.2 (CAr), 142.1 (CAr), 162.3 (2 CAr-OMe) ppm. IR (neat): (max 3053-2840 (NH and CH), 1597 cm-1. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 462 (17) [M + H]+, 332 (100) [M - SEM + 2H]+.
N-[1-Benzyloxymethyl-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-ethyl]-N-(3,5-dimethoxy-benzyl)-N-oxyde (21): The pure nitrone 21 was obtained by oxidizing the starting amine 90 (71.0 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv.) with sodium tungstate (2.00 mg, 6.10-3 mmol, 0.04 equiv) and H2O2 (0.04 mL, 0.46 mmol, 3.00 equiv.) in 0.40 mL of MeOH. The purification on silica gel (EtOAc/pentane, 1:8 ( 1:2) provided 50 mg (0.10 mmol, 70%) of pure nitrone 21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 0.2 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.93 (m, 2H, CH2Si), 3.55-3.78 (m, 5H, 1H of CH2O and 2 CH2), 3.84 (s, 6H, 2 OMe), 4.00-4.16 (m, 2H, 1H of CH2O and CH2), 4.3 (m, 1H, CHN), 4.56 (ABq, JAB = 16.0 Hz, ´A ´B = 31.26 Hz, 2H, CH2Ph), 4.67 (s, 2H, O CH2-O), 6.58 (t, J = 3.8 Hz, 1H, CHN), 7.28-7.31 (m, 5H, Ph), 7.42 (s, 1H, CHAr), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H, 2HAr) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3): ´ 0.0 (SiMe3), 19.5 (CH2Si), 56.9 (2 OMe), 66.5 (CH2Ar), 66.9 (CH2-CH2-O), 69.2 (CH2-O-Bn), 75.1 (O-CH2Ph), 77.9 (CHN), 96.6 (O CH2 O), 105.4 (CHAr), 107.9 (2 CHAr), 129.2 (CHPh), 129.3 (2 CHPh), 129.9 (2 CHPh), 133.5 (CPh), 137.2 (CHN+), 137.2 (CAr), 162.0 (2 CAr) ppm. LRMS (ESI+, MeOH) m/z (%) 476 (20) [M + H]+, 498 (100) [M + Na]+.
4-Benzyloxymethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester (26): The starting material 86 (1.00 g, 3.56 mmol, 1.00 equiv) was dissolved in dry toluene (25.0 mL) with pyridinium paratoluenesulfonate (89.0 mg, 0.36 mmol, 0.10 equiv.) and MgSO4 (excess). The mixture was warmed to 110°C. A solution of 3,4,5 trimethoxybenzaldehyde (1.54 g, 7.83 mmol, 2.20 equiv.) in toluene (20.0 mL) was added. The mixture was stirred 15min before being cooled to rt. After filtration on celite®, the product was quickly purified by chromatography on basified silica gel. The brown crystals (505 mg, 1.13 mmol, 32%) obtained were not stable. This explains why 1H and 13C NMR analyses in deutheriated pyridine were the only analyes made. The two diastereoisomers were not separated. They were immediately used in the next attempts with 2-lithioindole. 1H NMR (400 MHz, C5D5N): ´ 1.08 (br. s, 9H, (C(CH3)3), 3.51 (s, 9H, 3 OCH3), 3.57 (ABq, JAB = 8.1 Hz, ´A ´B = 35.9 Hz, 2H, CH2Ph), 3.37 (m, 1H, CHN), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 1H of CH2O), 4.11 (s, 1H, 1H of CH2O), 4.39 (s, 2H, CH2Ph), 6.00 (br s, 1H, CH±Ar), 6.71 and 6.86 (2 s, one for each diastereoisomer, 2 H and 2 H, 2 CHAr for each diastereoisomer), 7.06 7.32 (m, 5H, Ph) ppm. 13C NMR (100 MHz, C5D5N): ´ 28.7 (C(CH3)3), 56.6 (3 OMe), 60.7 (CHN), 68.5 (C(CH3)3), 71.1 (CH2O), 73.8 (CH2O), 80.6 (CH2Ph), 9.3 (NCHO), 105.1 and 105.6 (2 CHAr for each diastereoisomer), 124.3 (CHAr), 128.3 (2 CHPh), 128.5 (2 CHPh), 136.6 (CHPh), 136.6 (3 CAr) 139.3 (CPh), 154.2 and 154.4 (1 CO for each diastereoisomer).
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E
A B C D
interactions
Drogue-Enzyme
interactions
Drogue-ADN?
Fonction dinhibition
améliorée
